小児肝移植におけるrATG導入とタクロリムス単剤療法

この非盲検臨床試験では、薬力学、薬理ゲノミクス、ステロイドを含まないタクロリムス (TAC) 単剤療法の初期の有効性と安全性、および子供のウサギ、抗ヒト胸腺細胞グロブリン (rATG、ジェンザイム、ケンブリッジ、マサチューセッツ州) による導入後の最小化を評価します。および小児肝移植を受けた成人。 肝移植を受ける80人の被験者（0〜21歳）が登録されます。 生検で証明された急性細胞性拒絶反応 (ACR) の発生率と重症度は、タクロリムスの全血濃度が 8 ng/ml 未満になるまでの時間と同様に、主要評価項目です。 n=40) 治験薬 (IND) 64555 で同一のレジメンを受けた患者。 IND 64555 では、他の同種移植片で報告された長期にわたる拒絶反応の続発が肝臓移植片で観察されていないため、この発生率は許容範囲内です。 これらのリスクは、肝臓同種移植片の独自の再生能力によってさらに打ち消されます。 この試験には観察アームが含まれています。 小児肝移植 (LTx) の数は単一のセンター設定では少ないため、ステロイド + タクロリムスの従来のプロトコルを受けている小児における、従来のプロトコルでの相対的な転帰に関する情報は知られていません。 この追加募集の目的は観察のみです。 したがって、これらの被験者は無作為化されません。 むしろ、すべてのタイプの患者を研究することにより、利用可能なすべての被験者を最大限に活用して、単剤療法による誘導の相対的な位置を理解することを望んでいます. 次に、これはフォローアップの比較ランダム化試験の基礎となります。

プロトコルには、早期生検で証明された拒絶反応の有無に基づいて、各被験者のタクロリムス (TAC) 維持療法を最小限に抑えるための明確に定義されたスケジュールも組み込まれています。

副次的な臨床評価項目は次のとおりです。

3. ステロイド除去までの時間。 4.ステロイド治療の期間。 5. ステロイド耐性拒絶反応。 6. サイトメガロウイルス (CMV) 抗原血症 (pp5) および CMV 疾患 7. エプスタイン-バーウイルス (EBV) ウイルス血症 8. 移植後リンパ増殖性疾患 (PTLD) 9. 非免疫抑制剤の使用頻度 - 降圧剤、マグネシウムおよび炭酸水素塩サプリメント、低カリウム血症剤 (安全性エンドポイント)。

10. 最初の拒絶までの時間

薬力学的および薬理ゲノミクスの副次評価項目は 1 です。 肝移植前および肝移植後 1、4、および 12 か月における末梢リンパ球サブセットの縦断的評価。 これにより、rATG による枯渇後のリンパ球再構成のパターンが確立されます。 2. 主要組織適合性領域における 100,000 の一塩基多型の遺伝不均衡。 これには、すべての子供とその生物学的親におけるこれらの一塩基多型 (SNP) の移植前の特徴付けが伴います。 予備研究により、結果特異的な SNP の遺伝パターンの同定が期待されるようになりました。 このようなパターンは、将来の研究で使用され、予測される拒絶反応のリスクに基づいて子供に適切な治療を割り当てることができます。 たとえば、予測された拒絶者は rATG + タクロリムスでステロイドを受け取ることができますが、非拒絶者はステロイドを完全に避けることができます。

研究デザインと方法:

研究の種類: これは、肝臓移植を受けている小児におけるステロイドを使用しない誘導免疫抑制の、非盲検の前向き評価です。

研究対象：肝移植を受けた0～21歳の小児。

インフォームド コンセント: これは、PI または主治医の共同研究者によって取得されます。

無作為化: 該当なし。

対照群：該当なし

テスト グループ: rATG 前処理。

1. アセトアミノフェン 10 mg/kg 経口 + ジフェンヒドラミン 1 mg/kg 静脈内投与 + メチルプレドニゾロン 2 mg/kg 静脈内投与による前投薬。
2. rATG 5 mg/kg は、肝移植の前に開始され、肝移植片の再灌流の前に、少なくとも 4 時間にわたって半分の用量が注入されます。 総投与量は 24 時間以上、ただし 8 時間以上。 LTx の前に必要な量を注入できない場合は、LTx 手順とその後に続行できます。

手順:

1. タクロリムスは、経口で体重 1 kg あたり 0.01 mg から開始されます。 生検で証明された拒絶反応が起こらない場合、タクロリムスは全血濃度に滴定されます。

   1ヶ月目 12-15 ng/ml 2-3ヶ月目 8-12 ng/ml 4-6ヶ月目 5-8 ng/ml 6-12ヶ月目 <5 ng/ml

2. この最小化プロトコルは、生検で証明された急性細胞拒絶反応が発生した場合、3 か月遅れます。 例えば、拒絶反応が起こった場合、タクロリムスを 1 か月目のレベルの 12 ～ 15 ng/ml に増やし、ステロイドをレジメンに追加します。 ステロイドは拒絶反応から 3 か月以内に除去され、前述のようにタクロリムスの最小化が再開されます。 これらのプロトコルは、ステロイドを含まないタクロリムスで rATG 誘導アプローチを使用するか、ステロイドを含むタクロリムスを使用するかに関係なく、拒絶反応が発生した場合の標準的なケアです。
3. 臨床プロトコルごとの臨床検査。 ケアの臨床標準は、全血球数と総ビリルビン、アスパラギン酸アラニンからなる肝機能検査、血清ナトリウム、カリウム、塩化物、重炭酸塩、BUN、クレアチニン、およびグルコースからなるLTx後のモニタリング検査を実施する際に遵守されます。トランスアミナーゼ (ALT)、アスパラギン酸グルタミン トランスアミナーゼ (AST)、およびグルタミル ガラクトシル トランスアミナーゼ (GGT)、および TAC 全血濃度。 これらの臨床検査は、少なくとも 1 か月目と 2 か月目は毎週、3 か月目は 1 か月に 2 回、その後は 6 か月目まで毎月行われます。 薬力学および薬理ゲノミクス研究に必要な追加の 5 ml については、項目 5 と 6、および表 7 で詳しく説明します。
4. ファーマコゲノミクス研究は、SNP アレイを使用した 100,000 の SNP の特徴付けと、80 人の子供のそれぞれから得られた LTx 前の全血 3 ml から抽出された DNA から構成されます。

5. 表 7 ( にあります。 以下のための採血戦略: リンパ球サブセットならびに樹状細胞タイプ 1 および 2 を測定する薬力学研究を以下の表に示す (表 8)。 rATG の濃度も、同じ血液サンプルから得られた 0.1 ml のヒト血漿で測定されます。 各サブセットの最大半分の枯渇に関連する濃度は、ヒルの式に基づく薬力学モデルによって決定されます。

   このアッセイは、530 45th St, Pittsburgh, Pa 15201 にある Rangos Research Center の Dr. Rakesh Sindhi の研究室で実施されます。 標本は無期限に移植研究所に保管され、主任研究者であるRakesh Sindhi博士の管理下に置かれます。 標本は割り当てられたコード番号を含むように保管され、これらのコード番号を対応する被験者の身元に関連付ける情報は、別の安全な場所に保管されます。 標本は、識別子なしで二次研究者と共有されます。

6. 肝生検は、急性細胞性拒絶反応を除外するために、臨床標準治療に従って実施されます。 プロトコルの生検は行われません。
7. 拒絶反応の治療は、標準治療に従ってステロイドを漸減することからなる。 この基準には、メチルプレドニゾロン、最大 30 mg/kg までの総用量、またはそれに相当するものが含まれます。 これが発生した場合、TAC 全血濃度は、拒絶反応イベントの 1 か月後に 12 ～ 15 ng/ml から開始して滴定されます。 その後、TAC 濃度の下方滴定のタイミングは、項目 3 で概説したスキーマに従います。
8. ステロイド抵抗性拒絶反応は、メチルプレドニゾロンまたはその同等物に反応しない、生検で証明された急性細胞性拒絶反応と定義されます。
9. 各患者のフォローアップは 12 か月です。
10. すべての子供は、抗ウイルスおよび抗ニューモ嚢胞予防のための標準治療を受けます