rATG-induktion og tacrolimus-monoterapi ved pædiatrisk levertransplantation

Dette åbne kliniske forsøg vil evaluere farmakodynamikken, farmakogenomikken og den tidlige effektivitet og sikkerhed af steroidfri Tacrolimus (TAC) monoterapi og dens minimering efter induktion med kanin, anti-humant thymocytglobulin (rATG, Genzyme, Cambridge, MA) hos børn og voksne med pædiatrisk levertransplantation. Firs forsøgspersoner (0-21 år), der modtager levertransplantation, vil blive tilmeldt. Hyppighed og sværhedsgrad af biopsi-bevist akut cellulær afstødning (ACR) er et primært endepunkt såvel som tid til Tacrolimus fuldblodskoncentrationer <8 ng/ml. Den forventede forekomst af ACR er 50 % og stammer fra en ikke-konsekutiv patientpopulation ( n=40), som modtog et identisk regime i Investigational New Drug (IND) 64555. Denne forekomst er acceptabel, fordi den langsigtede efterfølger af afstødning rapporteret med andre allotransplantater ikke er blevet observeret i levertransplantater under IND 64555. Disse risici negeres yderligere af leverallotransplantatets unikke regenerative kapacitet. En OBSERVATIONEL arm er ved at blive inkluderet i dette forsøg. Fordi antallet af pædiatriske levertransplantationer (LTx) er lille i et enkelt center-miljø, kendes der ingen information om relative udfald på en konventionel protokol hos børn, der får konventionel protokol med steroider+Tacrolimus. FORMÅLET med denne ekstra rekruttering er kun OBSERVATIONELT. Derfor vil disse emner IKKE blive randomiseret. Ved at studere alle typer patienter håber vi snarere at udnytte alle tilgængelige emner maksimalt til at forstå det relative sted for monoterapeutisk induktion. Dette vil til gengæld være grundlaget for et opfølgende komparativt, randomiseret forsøg.

Protokollen inkorporerer også et klart defineret skema for at minimere Tacrolimus (TAC) vedligeholdelsesterapi hos hvert individ, baseret på tilstedeværelse eller fravær af tidlig biopsi-bevist afvisning.

Sekundære kliniske endepunkter er:

3. Tid til steroideliminering. 4. Varighed af steroidbehandling. 5. Steroid-resistent afvisning. 6. Cytomegalovirus (CMV) antigenemi (pp5) og CMV sygdom 7. Epstein-barr virus (EBV) viræmi 8. Post-transplantation lymfoproliferativ lidelse (PTLD) 9. Hyppighed af brug af ikke-immunsuppressiv samtidig medicin - antihypertensiva, magnesium og bikarbonattilskud, hypokalæmiske midler (sikkerhedsendepunkt).

10. Tid til første afvisning

Sekundære farmakodynamiske og farmakogenomiske endepunkter er 1. Longitudinel evaluering af undergrupper af perifere lymfocytter før og 1, 4 og 12 måneder efter levertransplantation. Dette vil etablere mønsteret for lymfocytrekonstitution efter udtømning med rATG. 2. Arvelige uligevægt af 100.000 enkeltnukleotidpolymorfismer i den største histokompatibilitetsregion. Dette vil medføre præ-transplantationskarakterisering af disse enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP'er) hos alle børn og deres biologiske forældre. Foreløbige undersøgelser får os til at forvente identifikation af resultatspecifikke mønstre for nedarvning af SNP'er. Sådanne mønstre kan bruges i fremtidige undersøgelser til at allokere passende behandling til børn baseret på forudsagt risiko for afvisning. For eksempel kunne den forudsagte afviser modtage steroider med rATG+Tacrolimus, mens den ikke-afvisende kunne undgå steroider fuldstændigt.

Forskningsdesign og metoder:

Undersøgelsestype: Dette er en prospektiv, åben-label evaluering af steroidfri, induktionsimmunsuppression hos børn, der får levertransplantation.

Undersøgelsespopulation: Børn 0-21 år, der får levertransplantation.

Informeret samtykke: Dette vil blive indhentet af PI eller hans læges medforskere.

Randomisering: Ikke relevant.

Kontrolgruppe: Ikke relevant

Testgruppe: rATG-forbehandling.

1. Præmedicinering med acetaminophen 10 mg/kg oralt + diphenhydramin 1 mg/kg intravenøst ​​+ methylprednisolon 2 mg/kg, intravenøst.
2. rATG 5 mg/kg vil blive initieret før levertransplantation, med halvdelen af ​​dosis infunderet over mindst 4 timer, før reperfusion af levertransplantatet. Samlet dosis, der skal infunderes over 24 timer, men ikke mindre end 8 timer. Hvis den nødvendige mængde ikke kan infunderes før LTx, kan den fortsættes gennem LTx-proceduren og efterfølgende.

Procedurer:

1. Tacrolimus vil blive initieret med 0,01 mg per kg legemsvægt oralt. Hvis biopsi-bevist afstødning ikke forekommer, vil Tacrolimus blive titreret til fuldblodskoncentrationer:

   Måned 1 12-15 ng/ml Måneder 2-3 8-12 ng/ml Måned 4-6 5-8 ng/ml Måneder 6-12 <5 ng/ml

2. Denne minimeringsprotokol vil blive forsinket med 3 måneder, hvis der opstår en biopsipåvist akut cellulær afstødning. Hvis f.eks. afstødning forekommer, øges Tacrolimus til niveau 1 i måned på 12-15 ng/ml, og steroider tilføjes til kuren. Steroider vil blive elimineret inden for 3 måneder efter afvisning, og Tacrolimus-minimering genoptages som beskrevet ovenfor. Disse protokoller er vores standarder for pleje i tilfælde af afvisning, uanset om vi bruger rATG-induktionsmetoden med steroidfri Tacrolimus eller Tacrolimus med steroider.
3. Laboratorietests efter klinisk protokol. Den kliniske standard for pleje vil blive fulgt ved udførelse af post-LTx overvågningslaboratorier bestående af komplet blodtælling med differentialtælling, serumnatrium, kalium, chlorid, bicarbonat, BUN, kreatinin og glukose, og leverfunktionstest bestående af total bilirubin, aspartat alanin transaminase (ALT), aspartat glutamin transaminase (AST) og glutamyl galactosyl transaminase (GGT) og TAC fuldblodskoncentrationer. Disse laboratorieundersøgelser udføres mindst ugentligt i den første og anden måned, to gange om måneden i måned 3 og månedligt derefter til den sjette måned. De ekstra 5 ml, der er nødvendige til farmakodynamiske og farmakogenomiske undersøgelser, diskuteres yderligere i punkt 5 og 6 og i tabel 7.
4. Farmakogenomiske undersøgelser vil bestå af karakterisering af 100.000 SNP'er ved hjælp af et SNP-array og DNA ekstraheret fra 3 ml fuldblod opnået præ-LTx fra hver af 80 børn.

5. Tabel 7 (placeret i . Blodprøvestrategi for: farmakodynamiske undersøgelser, som vil måle lymfocytundergrupperne samt dendritiske celler type 1 og 2 er vist i følgende tabel (tabel 8). Koncentrationen af ​​rATG vil også blive målt i 0,1 ml humant plasma opnået fra den samme blodprøve. Koncentration forbundet med halvmaksimal udtømning af hver delmængde vil blive bestemt af farmakodynamiske modeller baseret på Hill-ligninger.

   Denne analyse vil blive udført i Dr. Rakesh Sindhis laboratorier ved Rangos Research Center på 530 45th St, Pittsburgh, Pa 15201. Prøver vil blive opbevaret i transplantationslaboratoriet på ubestemt tid og vil være under kontrol af den primære investigator, Dr. Rakesh Sindhi. Prøverne vil blive opbevaret med tildelte kodenumre, og informationen, der forbinder disse kodenumre med de tilsvarende forsøgspersoners identiteter, vil blive opbevaret på et separat, sikkert sted. Prøverne vil blive delt med sekundære efterforskere uden identifikatorer.

6. Leverbiopsi vil blive udført i henhold til klinisk standard for pleje for at udelukke akut cellulær afstødning. Der vil ikke blive udført protokolbiopsier.
7. Behandlingen af ​​afstødning består af steroider, der aftrappes efter standardbehandling. Denne standard inkluderer methylprednisolon, total dosis op til 30 mg/kg eller tilsvarende. Hvis dette sker, vil TAC fuldblodskoncentrationer blive titreret startende med 12-15 ng/ml i løbet af måned 1 efter afstødningshændelsen. Derefter vil tidspunktet for nedadgående titrering af TAC-koncentrationer følge skemaet skitseret i punkt 3.
8. Steroid-resistent afstødning er defineret som biopsi-bevist akut cellulær afstødning, der ikke reagerer på methylprednisolon eller tilsvarende.
9. Opfølgning for hver patient er 12 måneder.
10. Alle børn vil modtage standardpleje til antiviral og antipneumocystisk profylakse