Indukce rATG a monoterapie takrolimem u dětské transplantace jater

Tato otevřená klinická studie vyhodnotí farmakodynamiku, farmakogenomiku a časnou účinnost a bezpečnost monoterapie takrolimem bez steroidů (TAC) a její minimalizaci po indukci králičím anti-lidským thymocytárním globulinem (rATG, Genzyme, Cambridge, MA) u dětí a dospělí s dětskou transplantací jater. Zapsáno bude 80 subjektů (0-21 let), kterým byla provedena transplantace jater. Výskyt a závažnost biopsií ověřené akutní buněčné rejekce (ACR) je primárním cílovým parametrem, stejně jako doba do dosažení koncentrace takrolimu v plné krvi < 8 ng/ml. Očekávaná incidence ACR je 50 % a je odvozena od nenásledující populace subjektů ( n=40), kteří dostávali stejný režim v Investigational New Drug (IND) 64555. Tento výskyt je přijatelný, protože dlouhodobé pokračování rejekce hlášené u jiných aloštěpů nebylo u jaterních štěpů během IND 64555 pozorováno. Tato rizika jsou dále negována jedinečnou regenerační schopností jaterního aloštěpu. Do této studie je zahrnuta skupina OBSERVATIONAL. Vzhledem k tomu, že počty dětských transplantací jater (LTx) jsou malé v jakémkoliv prostředí jednoho centra, nejsou známy žádné informace o relativních výsledcích konvenčního protokolu u dětí, které dostávaly konvenční protokol steroidy + takrolimus. ÚČEL tohoto dodatečného náboru je pouze POZOROVACÍ. Proto tyto subjekty NEBUDOU randomizovány. Spíše doufáme, že studiem všech typů pacientů maximálně využijeme všechny dostupné subjekty k pochopení relativního místa monoterapeutické indukce. To bude zase základem pro následnou srovnávací, randomizovanou studii.

Protokol také zahrnuje jasně definovaný rozvrh pro minimalizaci udržovací léčby takrolimem (TAC) u každého subjektu, na základě přítomnosti nebo nepřítomnosti včasné biopsií prokázané rejekce.

Sekundární klinické koncové body jsou:

3. Čas do eliminace steroidů. 4. Délka léčby steroidy. 5. Odmítnutí rezistentní vůči steroidům. 6. Cytomegalovirová (CMV) antigenémie (pp5) a CMV onemocnění 7. Virémie Epstein-Barrové (EBV) 8. Potransplantační lymfoproliferativní porucha (PTLD) 9. Frekvence užívání neimunosupresivních komedik - antihypertenziva, hořčík a bikarbonátové doplňky, hypokalemická činidla (bezpečnostní koncový bod).

10. Čas do prvního odmítnutí

Sekundární farmakodynamické a farmakogenomické koncové body jsou 1. Longitudinální hodnocení podskupin periferních lymfocytů před a 1, 4 a 12 měsíců po transplantaci jater. Tím se stanoví vzor rekonstituce lymfocytů po vyčerpání pomocí rATG. 2. Dědičná nerovnováha 100 000 jednonukleotidových polymorfismů v hlavní oblasti histokompatibility. To bude vyžadovat předtransplantační charakterizaci těchto jednonukleotidových polymorfismů (SNP) u všech dětí a jejich biologických rodičů. Předběžné studie nás vedou k očekávání identifikace vzorců dědičnosti SNP specifických pro výsledek. Takové vzorce by mohly být použity v budoucích studiích k přidělení vhodné léčby dětem na základě předpokládaného rizika odmítnutí. Například předpokládaný odmítač by mohl dostávat steroidy s rATG + takrolimus, zatímco neodmítající se mohl steroidům úplně vyhnout.

Design a metody výzkumu:

Typ studie: Jedná se o prospektivní, otevřené hodnocení indukční imunosuprese bez steroidů u dětí po transplantaci jater.

Populace studie: Děti ve věku 0-21 let po transplantaci jater.

Informovaný souhlas: Tento souhlas získá PI nebo spoluřešitelé jeho lékaře.

Randomizace: Nelze použít.

Kontrolní skupina: Neuvádí se

Testovaná skupina: předběžná úprava rATG.

1. Premedikace acetaminofenem 10 mg/kg perorálně + difenhydramin 1 mg/kg intravenózně + methylprednisolon 2 mg/kg intravenózně.
2. rATG 5 mg/kg bude zahájeno před transplantací jater, přičemž polovina dávky bude podána infuzí po dobu alespoň 4 hodin, před reperfuzí jaterního štěpu. Celková dávka má být podána v infuzi po dobu 24 hodin, ale ne méně než 8 hodin. Pokud požadované množství nelze podat před LTx, lze v ní pokračovat postupem LTx a poté.

Postupy:

1. Takrolimus bude zahájen perorální dávkou 0,01 mg na kg tělesné hmotnosti. Pokud nedojde k rejekci prokázané biopsií, bude takrolimus titrován na koncentrace v plné krvi:

   Měsíc 1 12-15 ng/ml Měsíce 2-3 8-12 ng/ml Měsíc 4-6 5-8 ng/ml Měsíce 6-12 <5 ng/ml

2. Tento minimalizační protokol bude odložen o 3 měsíce, pokud dojde k akutní buněčné rejekci prokázané biopsií. Například, pokud dojde k odmítnutí, takrolimus se zvýší na hladiny 1. měsíce 12-15 ng/ml a do režimu se přidají steroidy. Steroidy budou eliminovány do 3 měsíců od odmítnutí a minimalizace takrolimu bude obnovena, jak je popsáno výše. Tyto protokoly jsou našimi standardy péče v případě odmítnutí, ať už použijeme indukční přístup rATG s takrolimem bez steroidů, nebo takrolimus se steroidy.
3. Laboratorní testy podle klinického protokolu. Při provádění post-LTx monitorovacích laboratoří bude dodržován klinický standard péče sestávající z kompletního krevního obrazu s diferenciálním počtem, sérového sodíku, draslíku, chloridů, bikarbonátů, BUN, kreatininu a glukózy a jaterních funkčních testů zahrnujících celkový bilirubin, aspartát alanin transamináza (ALT), aspartát glutamin transamináza (AST) a glutamyl galaktosyl transamináza (GGT) a koncentrace TAC v plné krvi. Tyto laboratorní testy se provádějí nejméně jednou týdně v prvním a druhém měsíci, dvakrát měsíčně ve 3. měsíci a poté měsíčně až do šestého měsíce. Dalších 5 ml potřebných pro farmakodynamické a farmakogenomické studie je dále diskutováno v bodech 5 a 6 a v tabulce 7.
4. Farmakogenomické studie budou sestávat z charakterizace 100 000 SNP pomocí pole SNP a DNA extrahované ze 3 ml plné krve získané pre-LTx, od každého z 80 dětí.

5. Tabulka 7 (umístěná v . Strategie odběru krve pro: farmakodynamické studie, které budou měřit podskupiny lymfocytů a také dendritické buňky typu 1 a 2, jsou uvedeny v následující tabulce (tabulka 8). Koncentrace rATG bude také měřena v 0,1 ml lidské plazmy získané ze stejného krevního vzorku. Koncentrace spojená s polovičním maximálním vyčerpáním každé podskupiny bude určena farmakodynamickými modely založenými na Hillových rovnicích.

   Tento test bude proveden v laboratořích Dr. Rakeshe Sindhiho ve výzkumném centru Rangos na adrese 530 45th St, Pittsburgh, Pa 15201. Vzorky budou uloženy v transplantační laboratoři na dobu neurčitou a budou pod kontrolou hlavního výzkumníka, Dr. Rakeshe Sindhiho. Vzorky budou uloženy tak, aby obsahovaly přidělená kódová čísla a informace spojující tato kódová čísla s odpovídajícími identitami subjektů budou uchovávány na samostatném, bezpečném místě. Vzorky budou sdíleny se sekundárními vyšetřovateli bez identifikátorů.

6. Biopsie jater bude provedena podle klinického standardu péče, aby se vyloučila akutní buněčná rejekce. Nebudou prováděny žádné protokolární biopsie.
7. Léčba rejekce spočívá ve snižování dávky steroidů podle standardní péče. Tato norma zahrnuje methylprednisolon, celkovou dávku až 30 mg/kg nebo jeho ekvivalent. Pokud k tomu dojde, koncentrace TAC v plné krvi budou titrovány počínaje 12-15 ng/ml během měsíce 1 po rejekci. Poté se načasování titrace koncentrací TAC směrem dolů bude řídit schématem uvedeným v bodu 3.
8. Steroid-rezistentní rejekce je definována jako biopsií prokázaná akutní buněčná rejekce nereagující na methylprednisolon nebo jeho ekvivalent.
9. Sledování každého pacienta je 12 měsíců.
10. Všem dětem bude poskytnuta standardní péče v rámci antivirové a antipneumocystické profylaxe