rATG-induktio ja takrolimuusimonoterapia lasten maksansiirrossa

Tässä avoimessa kliinisessä tutkimuksessa arvioidaan steroidittoman takrolimuusin (TAC) monoterapian farmakodynamiikkaa, farmakogenomiikkaa ja varhaista tehoa ja turvallisuutta sekä sen minimointia kaniinin, anti-ihmisen tymosyyttiglobuliinin (rATG, Genzyme, Cambridge, MA) induktion jälkeen lapsilla. ja aikuiset, joille on tehty lasten maksansiirto. Mukaan otetaan 80 maksansiirtoa saavaa henkilöä (0–21 vuotta). Biopsialla todistetun akuutin soluhylkimisreaktion (ACR) ilmaantuvuus ja vaikeusaste on ensisijainen päätetapahtuma sekä aika, jolloin takrolimuusin kokoveren pitoisuudet <8 ng/ml. n = 40), jotka saivat samanlaisen hoito-ohjelman Investigational New Drug (IND) 64555:ssä. Tämä ilmaantuvuus on hyväksyttävä, koska muiden allograftien yhteydessä raportoitua pitkäaikaista hylkimisen jatkoa ei ole havaittu maksasiirreissä IND 64555:n aikana. Nämä riskit kumoavat entisestään maksan allograftin ainutlaatuinen regeneraatiokyky. Tässä tutkimuksessa on mukana HAvainnointihaara. Koska lasten maksansiirtojen (LTx) määrä on pieni missä tahansa yksittäisessä keskuksessa, ei ole tietoa suhteellisista tuloksista tavanomaisella protokollalla lapsilla, jotka saavat tavanomaista steroideja + takrolimuusiprotokollaa. Tämän lisärekrytoinnin TARKOITUS ON VALVONTAINEN. Siksi näitä aiheita EI satunnaisteta. Pikemminkin kaikentyyppisiä potilaita tutkimalla toivomme saavamme mahdollisimman paljon hyödyksi kaikkia saatavilla olevia aiheita ymmärtääksemme monoterapeuttisen induktion suhteellisen paikan. Tämä puolestaan ​​on perusta vertailevalle, satunnaistetulle tutkimukselle.

Protokolla sisältää myös selkeästi määritellyn aikataulun takrolimuusin (TAC) ylläpitohoidon minimoimiseksi kullakin koehenkilöllä, joka perustuu varhaisen biopsialla todistetun hyljintäreaktion olemassaoloon tai puuttumiseen.

Toissijaiset kliiniset päätepisteet ovat:

3. Aika steroidien poistamiseen. 4. Steroidihoidon kesto. 5. Steroidiresistentti hyljintä. 6. Sytomegaloviruksen (CMV) antigenemia (pp5) ja CMV-tauti 7. Epstein-Barr-viruksen (EBV) viremia 8. Transplant-transplant-lymfoproliferatiivinen häiriö (PTLD) 9. Ei-immunosuppressiivisten rinnakkaislääkkeiden käyttötiheys - verenpainelääkkeet, magnesium ja bikarbonaattilisät, hypokalemiset aineet (turvallisuuspääte).

10. Aika ensimmäiseen hylkäämiseen

Toissijaiset farmakodynaamiset ja farmakogenominen päätepisteet ovat 1. Perifeeristen lymfosyyttien alaryhmien pituussuuntainen arviointi ennen maksansiirtoa ja 1, 4 ja 12 kuukauden kuluttua maksansiirrosta. Tämä määrittää lymfosyyttien uudelleenmuodostumisen mallin rATG:n poistamisen jälkeen. 2. 100 000 yksittäisen nukleotidin polymorfismin perinnöllinen epätasapaino suurimmalla histokompatibiliteettialueella. Tämä edellyttää näiden yhden nukleotidin polymorfismien (SNP) karakterisointia ennen siirtoa kaikissa lapsissa ja heidän biologisissa vanhemmissaan. Alustavat tutkimukset antavat meille mahdollisuuden odottaa SNP:iden tulosspesifisten periytymismallien tunnistamista. Tällaisia ​​malleja voitaisiin käyttää tulevissa tutkimuksissa sopivan hoidon osoittamiseksi lapsille ennustetun hyljintäriskin perusteella. Esimerkiksi ennustettu hylkijä voisi saada steroideja rATG+takrolimuusin kanssa, kun taas ei-hyljintä voisi välttää steroideja kokonaan.

Tutkimussuunnittelu ja menetelmät:

Tutkimustyyppi: Tämä on prospektiivinen, avoin, steroidittoman, induktiivisen immunosuppression arviointi lapsilla, jotka saavat maksansiirtoa.

Tutkimuspopulaatio: 0–21-vuotiaat lapset, jotka saavat maksansiirtoa.

Tietoinen suostumus: Tämän hankkivat PI tai hänen lääkäritovereita.

Satunnaistaminen: Ei sovellu.

Kontrolliryhmä: Ei sovellettavissa

Testiryhmä: rATG-esikäsittely.

1. Esilääkitys asetaminofeenilla 10 mg/kg suun kautta + difenhydramiinilla 1 mg/kg suonensisäisesti + metyyliprednisolonia 2 mg/kg suonensisäisesti.
2. rATG 5 mg/kg aloitetaan ennen maksansiirtoa ja puolet annoksesta infusoidaan vähintään 4 tunnin aikana ennen maksasiirteen reperfuusiota. Kokonaisannos infusoidaan 24 tunnin aikana, mutta vähintään 8 tunnin aikana. Jos tarvittavaa määrää ei voida infusoida ennen LTx:ää, sitä voidaan jatkaa LTx-toimenpiteellä ja sen jälkeen.

Toimenpiteet:

1. Takrolimuusihoito aloitetaan annoksella 0,01 mg painokiloa kohti suun kautta. Jos biopsialla todistettua hylkimistä ei tapahdu, takrolimuusi titrataan kokoveren pitoisuuksiin:

   Kuukausi 1 12-15 ng/ml Kuukausi 2-3 8-12 ng/ml Kuukausi 4-6 5-8 ng/ml Kuukausi 6-12 <5 ng/ml

2. Tämä minimointiprotokolla viivästyy 3 kuukaudella, jos biopsialla todistettu akuutti soluhylkiminen tapahtuu. Jos esimerkiksi hylkimisreaktio tapahtuu, takrolimuusia nostetaan 1. kuukauden tasolle 12-15 ng/ml ja hoito-ohjelmaan lisätään steroideja. Steroidit eliminoituvat 3 kuukauden kuluessa hylkimisestä, ja takrolimuusin minimointia jatketaan edellä kuvatulla tavalla. Nämä protokollat ​​ovat hoitostandardejamme hylkimisreaktion varalta riippumatta siitä, käytämmekö rATG-induktiomenetelmää steroidittoman takrolimuusin kanssa tai takrolimuusia steroidien kanssa.
3. Laboratoriokokeita kliinisen protokollan mukaan. Kliinistä hoitotasoa noudatetaan suoritettaessa LTx:n jälkeisiä seurantalaboratorioita, jotka koostuvat täydellisestä verenkuvasta ja differentiaaliarvosta, seerumin natriumista, kaliumista, kloridista, bikarbonaatista, BUN:sta, kreatiniinista ja glukoosista sekä maksan toimintakokeista, jotka koostuvat kokonaisbilirubiinista ja aspartaattialaniinista. transaminaasi (ALT), aspartaattiglutamiinitransaminaasi (AST) ja glutamyyligalaktosyylitransaminaasi (GGT) sekä kokoveren TAC-pitoisuudet. Nämä laboratoriotutkimukset suoritetaan vähintään viikoittain ensimmäisen ja toisen kuukauden aikana, kahdesti kuukaudessa kuukaudessa 3 ja kuukausittain sen jälkeen kuudenteen kuukauteen asti. Farmakodynaamisiin ja farmakogenomistisiin tutkimuksiin tarvittavaa 5 ml:n lisäliuosta käsitellään tarkemmin kohdissa 5 ja 6 sekä taulukossa 7.
4. Farmakogenomiset tutkimukset koostuvat 100 000 SNP:n karakterisoimisesta käyttämällä SNP-ryhmää ja DNA:ta, joka on uutettu 3 ml:sta kokoverta, joka on saatu ennen LTx:ää, jokaiselta 80 lapselta.

5. Taulukko 7 (sijaitsee . Verinäytteenottostrategia: Farmakodynaamiset tutkimukset, jotka mittaavat lymfosyyttien alaryhmiä sekä dendriittisoluja 1 ja 2, on esitetty seuraavassa taulukossa (taulukko 8). rATG:n pitoisuus mitataan myös 0,1 ml:sta ihmisplasmaa, joka on saatu samasta verinäytteestä. Konsentraatio, joka liittyy kunkin alaryhmän puoleen maksimaaliseen ehtymiseen, määritetään Hillin yhtälöihin perustuvilla farmakodynaamisilla malleilla.

   Tämä määritys suoritetaan tohtori Rakesh Sindhin laboratorioissa Rangosin tutkimuskeskuksessa osoitteessa 530 45th St, Pittsburgh, Pa 15201. Näytteitä säilytetään elinsiirtolaboratoriossa määräämättömän ajan, ja ne ovat päätutkijan, tohtori Rakesh Sindhin, valvonnassa. Näytteet tallennetaan siten, että ne sisältävät niille osoitetut koodinumerot ja tiedot, jotka yhdistävät nämä koodinumerot vastaaviin koehenkilöiden henkilöllisyyksiin, säilytetään erillisessä, turvallisessa paikassa. Näytteet jaetaan toissijaisten tutkijoiden kanssa ilman tunnisteita.

6. Maksabiopsia suoritetaan kliinisen hoitostandardin mukaisesti, jotta voidaan sulkea pois akuutti solujen hylkimisreaktio. Protokollallisia biopsioita ei tehdä.
7. Hylkimisreaktion hoito koostuu steroidien kapenemisesta hoitostandardia kohti. Tämä standardi sisältää metyyliprednisolonin, kokonaisannoksen enintään 30 mg/kg tai vastaavan. Jos näin tapahtuu, TAC-kokoveren pitoisuudet titrataan alkaen arvosta 12-15 ng/ml hyljintätapahtumaa seuraavan kuukauden aikana. Tämän jälkeen TAC-pitoisuuksien titraamisen ajoitus noudattaa kohdassa 3 esitettyä kaaviota.
8. Steroidiresistentti hyljintä on biopsialla todistettu akuutti solujen hylkiminen, joka ei reagoi metyyliprednisolonille tai vastaavalle.
9. Jokaisen potilaan seuranta on 12 kuukautta.
10. Kaikki lapset saavat standardinmukaista hoitoa antiviraalista ja antipneumokystistä ehkäisyä varten