Inducción de rATG y monoterapia con tacrolimus en trasplante hepático pediátrico

Este ensayo clínico abierto evaluará la farmacodinámica, la farmacogenómica y la eficacia temprana y la seguridad de la monoterapia con tacrolimus sin esteroides (TAC) y su minimización después de la inducción con globulina antitimocitos humanos de conejo (rATG, Genzyme, Cambridge, MA) en niños. y adultos con trasplante hepático pediátrico. Se inscribirán ochenta sujetos (0-21 años) que reciban un trasplante de hígado. La incidencia y la gravedad del rechazo celular agudo (ACR) comprobado por biopsia es un criterio principal de valoración, así como el tiempo hasta que las concentraciones de tacrolimus en sangre total sean <8 ng/ml. La incidencia esperada de ACR es del 50 % y se deriva de una población de sujetos no consecutivos ( n=40) que recibieron un régimen idéntico en el nuevo fármaco en investigación (IND) 64555. Esta incidencia es aceptable porque la secuela a largo plazo de rechazo informada con otros aloinjertos no se ha observado en injertos hepáticos durante IND 64555. Estos riesgos se anulan aún más por la capacidad regenerativa única del aloinjerto de hígado. Se está incluyendo un brazo OBSERVACIONAL en este ensayo. Debido a que el número de trasplantes hepáticos pediátricos (LTx) es pequeño en cualquier entorno de un solo centro, no se conoce información sobre los resultados relativos en un protocolo convencional, en niños que reciben el protocolo convencional de esteroides + Tacrolimus. El PROPÓSITO de este reclutamiento adicional es OBSERVACIONAL, únicamente. Por lo tanto, estos sujetos NO serán aleatorizados. Más bien, mediante el estudio de todos los tipos de pacientes, esperamos utilizar al máximo todos los temas disponibles para comprender el lugar relativo de la inducción monoterapéutica. A su vez, esto será la base para un ensayo aleatorizado comparativo de seguimiento.

El protocolo también incorpora un cronograma claramente definido para minimizar la terapia de mantenimiento con Tacrolimus (TAC) en cada sujeto, en función de la presencia o ausencia de rechazo temprano comprobado por biopsia.

Los criterios de valoración clínicos secundarios son:

3. Tiempo para la eliminación de esteroides. 4. Duración del tratamiento con esteroides. 5. Rechazo resistente a esteroides. 6. Antigemia del citomegalovirus (CMV) (pp5) y enfermedad por CMV 7. Viremia del virus de Epstein-barr (EBV) 8. Trastorno linfoproliferativo postrasplante (PTLD) 9. Frecuencia de uso de medicamentos concomitantes no inmunosupresores - antihipertensivos, magnesio y suplementos de bicarbonato, agentes hipopotasémicos (punto final de seguridad).

10. Tiempo hasta el primer rechazo

Los criterios de valoración farmacodinámicos y farmacogenómicos secundarios son 1. Evaluación longitudinal de subconjuntos de linfocitos periféricos antes y 1, 4 y 12 meses después del trasplante de hígado. Esto establecerá el patrón de reconstitución de linfocitos después del agotamiento con rATG. 2. Desequilibrio de herencia de 100.000 polimorfismos de un solo nucleótido en la región principal de histocompatibilidad. Esto implicará la caracterización previa al trasplante de estos polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en todos los niños y sus padres biológicos. Los estudios preliminares nos llevan a esperar la identificación de patrones de herencia de SNP específicos de resultados. Dichos patrones podrían usarse en estudios futuros para asignar el tratamiento adecuado a los niños en función del riesgo previsto de rechazo. Por ejemplo, el rechazo previsto podría recibir esteroides con rATG+Tacrolimus, mientras que el no rechazo podría evitar los esteroides por completo.

Diseño y métodos de investigación:

Tipo de estudio: Esta es una evaluación prospectiva, abierta, de la inmunosupresión de inducción sin esteroides en niños que reciben un trasplante de hígado.

Población de estudio: niños de 0 a 21 años que reciben trasplante de hígado.

Consentimiento informado: Este será obtenido por el IP o sus médicos co-investigadores.

Aleatorización: No aplicable.

Grupo de control: No aplicable

Grupo de prueba: pretratamiento rATG.

1. Premedicación con paracetamol 10 mg/kg por vía oral + difenhidramina 1 mg/kg por vía intravenosa + metilprednisolona 2 mg/kg por vía intravenosa.
2. Se iniciará rATG 5 mg/kg antes del trasplante hepático, con la mitad de la dosis infundida durante al menos 4 horas, antes de la reperfusión del injerto hepático. Dosis total a infundir durante 24 horas, pero no menos de 8 horas. Si no se puede infundir la cantidad requerida antes de LTx, se puede continuar con el procedimiento LTx y posteriormente.

Procedimientos:

1. Tacrolimus se iniciará a 0,01 mg por kg de peso corporal por vía oral. Si no se produce un rechazo comprobado por biopsia, el tacrolimus se ajustará a las concentraciones en sangre entera:

   Mes 1 12-15 ng/ml Mes 2-3 8-12 ng/ml Mes 4-6 5-8 ng/ml Mes 6-12 <5 ng/ml

2. Este protocolo de minimización se retrasará 3 meses si se produce un rechazo celular agudo comprobado por biopsia. Por ejemplo, si ocurre rechazo, se aumenta el tacrolimus a los niveles del mes 1 de 12-15 ng/ml y se agregan esteroides al régimen. Los esteroides se eliminarán dentro de los 3 meses posteriores al rechazo y se reanudará la minimización de tacrolimus como se describió anteriormente. Estos protocolos son nuestros estándares de atención en caso de rechazo, ya sea que usemos el enfoque de inducción rATG con tacrolimus sin esteroides o tacrolimus con esteroides.
3. Exámenes de laboratorio por protocolo clínico. Se seguirá el estándar clínico de atención al realizar análisis de laboratorio de seguimiento posteriores al LTx que consisten en un hemograma completo con recuento diferencial, suero de sodio, potasio, cloruro, bicarbonato, BUN, creatinina y glucosa, y pruebas de función hepática que consisten en bilirrubina total, aspartato alanina transaminasa (ALT), aspartato glutamina transaminasa (AST) y glutamil galactosil transaminasa (GGT) y TAC en sangre total. Estas pruebas de laboratorio se realizan al menos semanalmente en el primer y segundo mes, dos veces al mes en el mes 3 y mensualmente a partir del sexto mes. Los 5 ml adicionales necesarios para los estudios farmacodinámicos y farmacogenómicos se analizan más detalladamente en los puntos 5 y 6 y en la Tabla 7.
4. Los estudios farmacogenómicos consistirán en la caracterización de 100.000 SNP mediante una matriz de SNP y ADN extraído de 3 ml de sangre entera obtenida antes del LTx, de cada uno de los 80 niños.

5. Tabla 7 (ubicada en . La estrategia de muestreo de sangre para: estudios farmacodinámicos que medirán los subconjuntos de linfocitos, así como las células dendríticas tipos 1 y 2, se muestran en la siguiente tabla (tabla 8). La concentración de rATG también se medirá en 0,1 ml de plasma humano obtenido de la misma muestra de sangre. La concentración asociada con el agotamiento medio máximo de cada subconjunto se determinará mediante modelos farmacodinámicos basados ​​en ecuaciones de Hill.

   Este ensayo se llevará a cabo en los laboratorios del Dr. Rakesh Sindhi en el Centro de Investigación Rangos en 530 45th St, Pittsburgh, Pa 15201. Las muestras se almacenarán en el laboratorio de trasplantes por tiempo indefinido y estarán bajo el control del investigador principal, el Dr. Rakesh Sindhi. Los especímenes se almacenarán para incluir los números de código asignados y la información que vincula estos números de código con las identidades de los sujetos correspondientes se mantendrá en un lugar separado y seguro. Los especímenes se compartirán con investigadores secundarios sin identificadores.

6. La biopsia hepática se realizará según el estándar de atención clínica, para descartar un rechazo celular agudo. No se realizarán biopsias de protocolo.
7. El tratamiento del rechazo consiste en la reducción gradual de esteroides según el estándar de atención. Este estándar incluye metilprednisolona, ​​dosis total hasta 30 mg/kg, o su equivalente. Si esto ocurre, las concentraciones de TAC en sangre total se titularán comenzando con 12-15 ng/ml durante el mes 1 posterior al evento de rechazo. A partir de entonces, el momento de la titulación a la baja de las concentraciones de TAC seguirá el esquema descrito en el punto 3.
8. El rechazo resistente a los esteroides se define como un rechazo celular agudo comprobado por biopsia que no responde a la metilprednisolona o su equivalente.
9. El seguimiento de cada paciente es de 12 meses.
10. Todos los niños recibirán el estándar de atención para la profilaxis antiviral y antineumoquística