Induction du rATG et monothérapie au tacrolimus dans la transplantation hépatique pédiatrique

Cet essai clinique ouvert évaluera la pharmacodynamique, la pharmacogénomique, l'efficacité et l'innocuité précoces de la monothérapie au tacrolimus sans stéroïdes (TAC) et sa minimisation après induction avec du lapin, de la globuline anti-thymocytes humains (rATG, Genzyme, Cambridge, MA) chez les enfants et les adultes transplantés hépatiques pédiatriques. Quatre-vingts sujets (0-21 ans) recevant une transplantation hépatique seront inscrits. L'incidence et la gravité du rejet cellulaire aigu (ACR) prouvé par biopsie sont un critère d'évaluation principal, ainsi que le délai d'obtention de concentrations de tacrolimus dans le sang total < 8 ng/ml. L'incidence attendue de l'ACR est de 50 % et est dérivée d'une population de sujets non consécutive ( n = 40) qui ont reçu un régime identique dans l'Investigational New Drug (IND) 64555. Cette incidence est acceptable car les séquelles à long terme de rejet signalées avec d'autres allogreffes n'ont pas été observées dans les greffes de foie au cours de l'IND 64555. Ces risques sont en outre annulés par la capacité de régénération unique de l'allogreffe hépatique. Un bras OBSERVATION est inclus dans cet essai. Étant donné que le nombre de transplantations hépatiques pédiatriques (LTx) est faible dans un seul centre, aucune information n'est connue sur les résultats relatifs d'un protocole conventionnel, chez les enfants recevant un protocole conventionnel de stéroïdes + tacrolimus. Le BUT de ce recrutement supplémentaire est OBSERVATIONNEL, uniquement. Par conséquent, ces sujets ne seront PAS randomisés. Au contraire, en étudiant tous les types de patients, nous espérons utiliser au maximum tous les sujets disponibles pour comprendre la place relative de l'induction en monothérapie. À son tour, cela servira de base à un essai comparatif randomisé de suivi.

Le protocole intègre également un calendrier clairement défini pour minimiser le traitement d'entretien au tacrolimus (TAC) chez chaque sujet, en fonction de la présence ou de l'absence d'un rejet précoce prouvé par biopsie.

Les critères cliniques secondaires sont :

3. Temps d'élimination des stéroïdes. 4. Durée du traitement aux stéroïdes. 5. Rejet résistant aux stéroïdes. 6. Antigénémie à cytomégalovirus (CMV) (pp5) et maladie à CMV 7. Virémie à virus Epstein-barr (EBV) 8. Trouble lymphoprolifératif post-transplantation (PTLD) 9. Fréquence d'utilisation de co-médicaments non immunosuppresseurs - antihypertenseurs, magnésium et suppléments de bicarbonate, agents hypokaliémiants (critère de tolérance).

10. Délai avant le premier rejet

Les critères d'évaluation pharmacodynamiques et pharmacogénomiques secondaires sont 1. Évaluation longitudinale des sous-ensembles de lymphocytes périphériques avant et à 1, 4 et 12 mois après la transplantation hépatique. Cela établira le schéma de reconstitution des lymphocytes après déplétion avec rATG. 2. Déséquilibre héréditaire de 100 000 polymorphismes nucléotidiques simples dans la région majeure d'histocompatibilité. Cela impliquera la caractérisation pré-transplantation de ces polymorphismes mononucléotidiques (SNP) chez tous les enfants et leurs parents biologiques. Des études préliminaires nous amènent à nous attendre à l'identification de modèles d'hérédité spécifiques aux résultats des SNP. De tels schémas pourraient être utilisés dans de futures études pour attribuer un traitement approprié aux enfants en fonction du risque prédit de rejet. Par exemple, le rejeteur prédit pourrait recevoir des stéroïdes avec rATG + tacrolimus, tandis que le non-rejeteur pourrait éviter complètement les stéroïdes.

Conception et méthodes de recherche :

Type d'étude : Il s'agit d'une évaluation prospective, ouverte, de l'immunosuppression d'induction sans stéroïdes chez les enfants recevant une transplantation hépatique.

Population étudiée : Enfants de 0 à 21 ans recevant une transplantation hépatique.

Consentement éclairé : Celui-ci sera obtenu par le PI ou ses co-chercheurs médecins.

Randomisation : Sans objet.

Groupe de contrôle : Sans objet

Groupe test : prétraitement rATG.

1. Prémédication par acétaminophène 10 mg/kg par voie orale + diphénhydramine 1 mg/kg par voie intraveineuse + méthylprednisolone 2 mg/kg par voie intraveineuse.
2. Le rATG 5 mg/kg sera initié avant la transplantation hépatique, avec la moitié de la dose perfusée sur au moins 4 heures, avant la reperfusion du greffon hépatique. Dose totale à perfuser sur 24 heures, mais pas moins de 8 heures. Si la quantité requise ne peut pas être perfusée avant LTx, elle peut être poursuivie tout au long de la procédure LTx et ensuite.

Procédures:

1. Le tacrolimus sera initié à 0,01 mg par kg de poids corporel par voie orale. Si un rejet prouvé par biopsie ne se produit pas, le tacrolimus sera titré aux concentrations dans le sang total :

   Mois 1 12-15 ng/ml Mois 2-3 8-12 ng/ml Mois 4-6 5-8 ng/ml Mois 6-12 <5 ng/ml

2. Ce protocole de minimisation sera retardé de 3 mois en cas de rejet cellulaire aigu prouvé par biopsie. Par exemple, en cas de rejet, le tacrolimus est augmenté aux niveaux du mois 1 de 12 à 15 ng/ml et des stéroïdes sont ajoutés au régime. Les stéroïdes seront éliminés dans les 3 mois suivant le rejet et la minimisation du tacrolimus reprendra comme décrit ci-dessus. Ces protocoles sont nos normes de soins en cas de rejet, que nous utilisions l'approche d'induction rATG avec du tacrolimus sans stéroïdes ou du tacrolimus avec des stéroïdes.
3. Tests de laboratoire selon le protocole clinique. La norme clinique de soins sera suivie lors de la réalisation de laboratoires de surveillance post-LTx consistant en une numération globulaire complète avec numération différentielle, sodium sérique, potassium, chlorure, bicarbonate, BUN, créatinine et glucose, et des tests de la fonction hépatique consistant en bilirubine totale, aspartate alanine transaminase (ALT), aspartate glutamine transaminase (AST) et glutamyl galactosyl transaminase (GGT) et concentrations de sang total TAC. Ces tests de laboratoire sont effectués au moins une fois par semaine au cours des premier et deuxième mois, deux fois par mois au mois 3, puis une fois par mois jusqu'au sixième mois. Les 5 ml supplémentaires nécessaires pour les études pharmacodynamiques et pharmacogénomiques sont discutés plus en détail dans les points 5 et 6, et dans le tableau 7.
4. Les études pharmacogénomiques consisteront à caractériser 100 000 SNP à l'aide d'une puce SNP et de l'ADN extrait de 3 ml de sang total obtenu pré-LTx, de chacun des 80 enfants.

5. Tableau 7 (situé dans . Stratégie de prélèvement sanguin pour : les études pharmacodynamiques qui mesureront les sous-ensembles lymphocytaires ainsi que les cellules dendritiques de types 1 et 2 sont présentées dans le tableau suivant (tableau 8). La concentration de rATG sera également mesurée dans 0,1 ml de plasma humain obtenu à partir du même échantillon de sang. La concentration associée à la déplétion semi-maximale de chaque sous-ensemble sera déterminée par des modèles pharmacodynamiques basés sur les équations de Hill.

   Ce test sera effectué dans les laboratoires du Dr Rakesh Sindhi au Rangos Research Center au 530 45th St, Pittsburgh, Pa 15201. Les échantillons seront conservés indéfiniment dans le laboratoire de transplantation et seront sous le contrôle du chercheur principal, le Dr Rakesh Sindhi. Les spécimens seront stockés pour inclure les numéros de code attribués et les informations reliant ces numéros de code aux identités des sujets correspondants seront conservées dans un endroit séparé et sécurisé. Les spécimens seront partagés avec des enquêteurs secondaires sans identifiants.

6. Une biopsie hépatique sera effectuée selon la norme clinique de soins, pour exclure un rejet cellulaire aigu. Aucune biopsie protocolaire ne sera effectuée.
7. Le traitement du rejet consiste en une réduction progressive des stéroïdes selon la norme de soins. Cette norme comprend la méthylprednisolone, dose totale jusqu'à 30 mg/kg, ou son équivalent. Si cela se produit, les concentrations de sang total TAC seront titrées à partir de 12-15 ng/ml pendant le mois 1 suivant l'événement de rejet. Par la suite, le moment du titrage à la baisse des concentrations de TAC suivra le schéma décrit au point 3.
8. Le rejet résistant aux stéroïdes est défini comme un rejet cellulaire aigu prouvé par biopsie ne répondant pas à la méthylprednisolone ou à son équivalent.
9. Le suivi de chaque patient est de 12 mois.
10. Tous les enfants recevront la norme de soins pour la prophylaxie antivirale et antipneumocystique