rATG-Induktion und Tacrolimus-Monotherapie bei der pädiatrischen Lebertransplantation

Diese offene klinische Studie wird die Pharmakodynamik, Pharmakogenomik und frühe Wirksamkeit und Sicherheit einer steroidfreien Tacrolimus (TAC)-Monotherapie und ihrer Minimierung nach Induktion mit Anti-Human-Thymozytenglobulin (rATG, Genzyme, Cambridge, MA) aus Kaninchen bei Kindern bewerten und Erwachsene mit pädiatrischer Lebertransplantation. Achtzig Probanden (0-21 Jahre), die eine Lebertransplantation erhalten, werden aufgenommen. Inzidenz und Schweregrad einer durch Biopsie nachgewiesenen akuten zellulären Abstoßung (ACR) ist ein primärer Endpunkt, ebenso wie die Zeit bis zur Tacrolimus-Vollblutkonzentration < 8 ng/ml. n=40), die ein identisches Regime in Investigational New Drug (IND) 64555 erhielten. Diese Inzidenz ist akzeptabel, da die bei anderen Allotransplantaten berichteten langfristigen Abstoßungsfolgen bei Lebertransplantaten während IND 64555 nicht beobachtet wurden. Diese Risiken werden durch die einzigartige Regenerationsfähigkeit des Leberallotransplantats weiter zunichte gemacht. Ein BEOBACHTUNGSARM wird in diese Studie eingeschlossen. Da die Anzahl pädiatrischer Lebertransplantationen (LTx) in jedem einzelnen Zentrum gering ist, sind keine Informationen über die relativen Ergebnisse nach einem konventionellen Protokoll bei Kindern bekannt, die ein konventionelles Protokoll mit Steroiden + Tacrolimus erhalten. Der ZWECK dieser zusätzlichen Rekrutierung ist nur BEOBACHTUNGSFÄHIG. Daher werden diese Probanden NICHT randomisiert. Vielmehr hoffen wir, durch das Studium aller Arten von Patienten, alle verfügbaren Themen maximal zu nutzen, um den relativen Platz der monotherapeutischen Induktion zu verstehen. Dies wird wiederum die Grundlage für eine anschließende vergleichende, randomisierte Studie sein.

Das Protokoll beinhaltet auch einen klar definierten Zeitplan zur Minimierung der Erhaltungstherapie mit Tacrolimus (TAC) bei jedem Patienten, basierend auf dem Vorhandensein oder Fehlen einer frühen durch Biopsie nachgewiesenen Abstoßung.

Sekundäre klinische Endpunkte sind:

3. Zeit bis zur Steroideliminierung. 4. Dauer der Steroidbehandlung. 5. Steroidresistente Abstoßung. 6. Cytomegalovirus (CMV)-Antigenämie (pp5) und CMV-Erkrankung 7. Epstein-Barr-Virus (EBV)-Virämie 8. Lymphoproliferative Erkrankung nach Transplantation (PTLD) Bikarbonatzusätze, hypokaliämische Mittel (Sicherheitsendpunkt).

10. Zeit bis zur ersten Ablehnung

Sekundäre pharmakodynamische und pharmakogenomische Endpunkte sind 1. Längsschnittuntersuchung von Untergruppen der peripheren Lymphozyten vor und 1, 4 und 12 Monate nach Lebertransplantation. Dies wird das Muster der Lymphozytenrekonstitution nach der Verarmung an rATG etablieren. 2. Vererbungsungleichgewicht von 100.000 Einzelnukleotidpolymorphismen in der Haupthistokompatibilitätsregion. Dies wird eine vor der Transplantation erfolgende Charakterisierung dieser Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) bei allen Kindern und ihren leiblichen Eltern mit sich bringen. Vorläufige Studien lassen uns erwarten, dass ergebnisspezifische Vererbungsmuster von SNPs identifiziert werden. Solche Muster könnten in zukünftigen Studien verwendet werden, um Kindern basierend auf dem vorhergesagten Abstoßungsrisiko eine angemessene Behandlung zuzuweisen. Zum Beispiel könnte der vorhergesagte Ablehner Steroide mit rATG + Tacrolimus erhalten, während der Nicht-Ablehner Steroide vollständig vermeiden könnte.

Forschungsdesign und Methoden:

Studientyp: Dies ist eine prospektive, offene Bewertung der steroidfreien Induktions-Immunsuppression bei Kindern, die eine Lebertransplantation erhalten.

Studienpopulation: Kinder im Alter von 0 bis 21 Jahren, die eine Lebertransplantation erhalten.

Einverständniserklärung: Diese wird vom PI oder seinen ärztlichen Mitermittlern eingeholt.

Randomisierung: Nicht anwendbar.

Kontrollgruppe: Nicht anwendbar

Testgruppe: rATG-Vorbehandlung.

1. Prämedikation mit Paracetamol 10 mg/kg oral + Diphenhydramin 1 mg/kg intravenös + Methylprednisolon 2 mg/kg intravenös.
2. rATG 5 mg/kg wird vor der Lebertransplantation begonnen, wobei die halbe Dosis über mindestens 4 Stunden vor der Reperfusion des Lebertransplantats infundiert wird. Gesamtdosis über 24 Stunden, aber nicht weniger als 8 Stunden infundieren. Wenn die erforderliche Menge vor LTx nicht infundiert werden kann, kann sie während des LTx-Verfahrens und danach fortgesetzt werden.

Verfahren:

1. Tacrolimus wird mit 0,01 mg pro kg Körpergewicht oral verabreicht. Wenn keine durch Biopsie nachgewiesene Abstoßung auftritt, wird Tacrolimus auf Vollblutkonzentrationen titriert:

   1. Monat 12-15 ng/ml 2.-3. Monat 8-12 ng/ml 4.-6. Monat 5-8 ng/ml 6.-12. Monat < 5 ng/ml

2. Dieses Minimierungsprotokoll wird um 3 Monate verschoben, wenn eine durch Biopsie nachgewiesene akute zelluläre Abstoßung auftritt. Wenn zum Beispiel eine Abstoßung auftritt, wird Tacrolimus auf 12-15 ng/ml in Monat 1 erhöht und das Regime um Steroide ergänzt. Steroide werden innerhalb von 3 Monaten nach der Abstoßung eliminiert und die Tacrolimus-Minimierung wie oben beschrieben wieder aufgenommen. Diese Protokolle sind unsere Behandlungsstandards im Falle einer Abstoßung, unabhängig davon, ob wir den rATG-Induktionsansatz mit steroidfreiem Tacrolimus oder Tacrolimus mit Steroiden verwenden.
3. Labortests gemäß klinischem Protokoll. Bei der Durchführung von Post-LTx-Überwachungslabors wird der klinische Behandlungsstandard befolgt, der aus einem vollständigen Blutbild mit Differenzialzählung, Serumnatrium, Kalium, Chlorid, Bicarbonat, BUN, Kreatinin und Glukose sowie Leberfunktionstests besteht, die aus Gesamtbilirubin und Aspartat-Alanin bestehen Transaminase (ALT), Aspartat-Glutamin-Transaminase (AST) und Glutamyl-Galactosyl-Transaminase (GGT) und TAC-Vollblutkonzentrationen. Diese Laboruntersuchungen werden im ersten und zweiten Monat mindestens wöchentlich, im 3. Monat zweimal monatlich und danach bis zum 6. Monat monatlich durchgeführt. Die zusätzlichen 5 ml, die für pharmakodynamische und pharmakogenomische Studien benötigt werden, werden in den Punkten 5 und 6 sowie in Tabelle 7 weiter erörtert.
4. Pharmakogenomische Studien bestehen aus der Charakterisierung von 100.000 SNPs unter Verwendung eines SNP-Arrays und DNA, die aus 3 ml Vollblut, das vor LTx gewonnen wurde, von jedem von 80 Kindern extrahiert wurde.

5. Tabelle 7 (befindet sich in . Die Strategie zur Blutentnahme für: pharmakodynamische Studien, in denen die Lymphozyten-Untergruppen sowie die dendritischen Zelltypen 1 und 2 gemessen werden, sind in der folgenden Tabelle (Tabelle 8) aufgeführt. Die Konzentration von rATG wird auch in 0,1 ml menschlichem Plasma gemessen, das aus derselben Blutprobe gewonnen wurde. Die mit der halbmaximalen Verarmung jeder Teilmenge verbundene Konzentration wird durch pharmakodynamische Modelle auf der Grundlage von Hill-Gleichungen bestimmt.

   Dieser Assay wird in den Labors von Dr. Rakesh Sindhi im Rangos Research Center in 530 45th St, Pittsburgh, PA 15201 durchgeführt. Die Proben werden auf unbestimmte Zeit im Transplantationslabor aufbewahrt und stehen unter der Kontrolle des Hauptforschers, Dr. Rakesh Sindhi. Die Proben werden so aufbewahrt, dass sie zugewiesene Codenummern enthalten, und die Informationen, die diese Codenummern mit den Identitäten der entsprechenden Personen verknüpfen, werden an einem separaten, sicheren Ort aufbewahrt. Die Proben werden mit Sekundärforschern ohne Identifikatoren geteilt.

6. Eine Leberbiopsie wird gemäß klinischem Behandlungsstandard durchgeführt, um eine akute zelluläre Abstoßung auszuschließen. Es werden keine Protokollbiopsien durchgeführt.
7. Die Behandlung der Abstoßung besteht aus einer Verjüngung der Steroide nach Behandlungsstandard. Dieser Standard umfasst Methylprednisolon in einer Gesamtdosis von bis zu 30 mg/kg oder dessen Äquivalent. In diesem Fall werden die TAC-Vollblutkonzentrationen beginnend mit 12-15 ng/ml im 1. Monat nach dem Abstoßungsereignis titriert. Danach folgt der Zeitpunkt der Abwärtstitration der TAC-Konzentrationen dem in Punkt 3 beschriebenen Schema.
8. Steroidresistente Abstoßung ist definiert als durch Biopsie nachgewiesene akute zelluläre Abstoßung, die nicht auf Methylprednisolon oder ein Äquivalent anspricht.
9. Das Follow-up für jeden Patienten beträgt 12 Monate.
10. Alle Kinder erhalten eine Standardbehandlung zur antiviralen und antipneumozystischen Prophylaxe