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Alefacept 및 동종 조혈모세포 이식

2017년 7월 24일 업데이트: John Horan, Emory University

다중 수혈을 받은 비악성 질환 소아를 위한 Alefacept 및 동종 조혈모세포 이식: 파일럿 연구

동종 혈액 및 골수 이식은 많은 심각한 비악성 혈액 질환을 앓고 있는 어린이를 위한 유일한 실행 가능한 치료법으로 남아 있습니다. 그러나 이식은 치명적인 합병증의 위험이 높습니다. 대부분의 위험은 컨디셔닝을 위한 고용량 방사선 및 화학 요법의 사용, 즉 환자의 골수 및 면역 체계를 제거하여 기증자 세포의 거부를 효과적으로 방지하는 이식 직전에 투여되는 치료에서 비롯됩니다. 더 낮은 선량의 방사선과 화학 요법을 사용하여 비악성 질환이 있는 어린이의 혈액 및 골수 이식을 보다 안전하게 하려는 시도는 이식 거부율이 높기 때문에 대부분 실패했습니다.

그러한 많은 경우에 수혜자가 수혈에 의해 골수 세포를 포함한 공여자 세포의 단백질에 감작되기 때문에 이식편이 거부될 가능성이 있습니다. 기억 면역 세포의 형성은 감작의 특징이며, 이러한 기억 세포는 화학 요법과 방사선에 상대적으로 둔감합니다. 반면에 건선 치료에 사용되는 약물인 Alefacept는 이러한 세포를 선택적으로 고갈시킵니다. 연구자들은 알레파셉트를 저용량 컨디셔닝 요법에 통합하는 것이 감작을 효과적으로 완화할 수 있는지 여부를 결정하기 위한 파일럿 연구를 수행하고 있으며, 따라서 비악성 혈액 질환이 있는 다중 수혈 소아에 대한 동종 혈액 및 골수 이식 거부를 예방할 수 있습니다.

연구 개요

상태

종료됨

정황

개입 / 치료

상세 설명

소아기에는 심각한 비악성 질환이 많이 있으며, 대부분 선천적이고 희귀하며 조혈모세포이식(HSCT)으로 교정할 수 있습니다. 이러한 질병은 모두 골수 유래 세포의 수적 또는 기능적 결함을 특징으로 합니다. 이러한 질병은 일반적으로 면역 또는 혈액 세포에 영향을 미치며 종종 적혈구, 혈소판 또는 과립구를 사용한 수혈 요법을 포함합니다. 이러한 질병의 예로는 낫적혈구병, 주요 지중해빈혈, Glanzmann 혈소판무력증, Wiskott-Aldrich 증후군, 만성 육아종성 질환, 중증 선천성 호중구감소증, 백혈구 부착 결핍증, Shwachman-Diamond 증후군, Diamond-Blackfan 빈혈, Fanconi 빈혈, 이상각화증-선천성 질환, 체디악-히가시 증후군, 중증 재생불량성 빈혈.

악성 또는 비악성 상태에 대해 수행된 동종 혈액 HSCT는 이식 전 조절 요법의 사용에 의존합니다. 전통적으로 매우 고용량의 화학 요법 또는 전신 방사선 조사가 컨디셔닝으로 활용되었습니다. 그러나 실질적으로 말해서 숙주 골수와 면역 체계를 제거하는 집중적인 조건화의 사용은 심각하고 때로는 치명적인 감염과 간 및 폐와 같은 필수 기관에 대한 손상을 일으킬 수 있습니다. 어린이의 경우 집중적 조건화를 사용하면 성선기능저하증, 발육 부진, 인지 발달 장애 및 2차 악성 종양을 비롯한 심각한 후기 효과가 발생할 수 있습니다.

지난 10년 동안 컨디셔닝 요법의 강도를 줄임으로써 이러한 합병증의 위험을 최소화하려는 움직임이 있었습니다. 혼합 키메라증, 즉 부분 기증자 생착이 일반적으로 비악성 질환을 치료하기에 충분하다는 지중해빈혈 및 겸상적혈구병에 대한 이식 관찰에서 컨디셔닝 강도를 줄이기 위한 추가 자극이 발생했습니다. 이러한 관찰은 호스트 골수의 "절제" 또는 제거 없이 지속적인 생착이 달성될 수 있음을 시사했습니다. 작은 동물과 큰 동물에서 입증된 전임상 연구는 100-300cGy만큼 낮은 TBI 선량으로 구성된 예비 요법으로 혼합 키메라 현상을 지속할 수 있음을 입증했습니다(비교하여 표준 강도 요법은 일반적으로 화학 요법과 함께 1000cGy 이상을 사용함).

이 접근법은 고령이나 심각한 동반이환으로 인해 표준 조건화 대상이 아닌 혈액 악성종양이 있는 성인 45명을 대상으로 한 임상 시험에서 처음 번역되었습니다. 단일 200cGy 선량의 TBI를 사용하여 80%의 경우에서 지속적인 생착이 달성되었으며, 놀랍게도 이식 관련 사망률은 14개월에 이 허약한 환자 그룹에서 6.7%에 불과했습니다. 이러한 이식은 주로 외래 환자 환경에서 수행되었다는 점도 주목할 만합니다. 평균 입원 기간은 1일이었습니다. 저용량 TBI 기반 컨디셔닝은 또한 중증 복합 면역 결핍 및 기타 중증 면역 결핍이 있는 유아 및 어린이에게 안전하고 효과적으로 활용되어 관련 및 비관련 기증자 이식을 받고 있습니다. 이 임상 경험은 비악성 질환이 있는 어린이를 위해 효과적인 저용량 TBI 컨디셔닝 요법이 개발될 수 있다면 BMT를 비용이 많이 들고 매우 병적이며 때로는 생명을 앗아가는 절차에서 상대적으로 저렴하고 안전하며 건강에 좋은 절차로 전환할 수 있음을 강력하게 시사합니다. - 참는 것.

전 세계 수천 명의 어린이들이 겸상적혈구병과 지중해빈혈을 앓고 있습니다. 훨씬 더 파괴적인 영향을 미치는 다른 덜 흔한 심각한 비악성 혈액 질환이 무수히 많으며, 조혈모세포이식(HSCT)이 유일하게 실행 가능한 치료법으로 남아 있습니다. 저용량 TBI 기반 컨디셔닝은 이러한 어린이를 위한 이식에 대한 최소 독성 접근 방식을 나타냅니다. 그러나 이 접근 방식을 보다 효과적으로 만들기 위해서는 동종 면역화를 극복하는 방법이 필요합니다. 연구자들은 기억 T 세포를 특별히 표적으로 하는 현재 FDA 승인을 받은 유일한 제제인 Alefacept가 저용량 TBI 기반 컨디셔닝을 보다 효과적으로 만드는 열쇠를 쥐고 있으며 따라서 비악성 질환에 대한 이식 분야를 극적으로 바꿀 수 있다고 믿고 있습니다. 지속적인 기증자 생착을 개발해야 합니다.

연구 유형

중재적

등록 (실제)

3

단계

  • 해당 없음

연락처 및 위치

이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.

연구 장소

  • 미국
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, 미국, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta

참여기준

연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.

자격 기준

공부할 수 있는 나이

17년 이하 (어린이, 성인)

건강한 자원 봉사자를 받아들입니다

아니

연구 대상 성별

모두

설명

포함 기준:

  1. 이식을 위한 입원 당시 0-21세 사이여야 합니다.
  2. 최소 5개의 혈소판, 적혈구 또는 과립구 단위(부분 또는 전체)를 수혈해야 합니다.

  3. 다음 질병 중 하나가 있어야 합니다.

    (a) 헤모글로빈 SS 또는 헤모글로빈 SB Sβ0 지중해빈혈이며 중증 낫적혈구병에 대한 아래 기준 중 하나를 충족합니다. 소견 (ii) 빈번한(2년 동안 연간 3회 이상) 고통스러운 혈관 폐색 에피소드(4시간 이상 지속되고 입원 또는 비경구적 오피오이드/아편제를 사용한 외래 환자 치료가 필요한 에피소드로 정의됨). 또한 (iii) 교환 수혈 또는 만성 수혈 요법이 필요한 재발성(평생 3회 이상) 급성 흉부 증후군이 있어야 합니다. (iv) 3년 동안 매년 3회 이상의 급성 흉부 증후군 에피소드 및 혈관 폐쇄성 통증 에피소드(위에서 정의됨)의 모든 조합. (v) 1기 또는 2기 겸상적폐질환(부록 1 참조) (vi) 2.5m/s 이상의 삼첨판 역류 제트 속도(TRV)로 측정한 폐고혈압. (vii) 여러 관절을 침범한 골괴사증. (viii) 추정 GFR ≥30 ml/min이지만 ≤60 ml/min/1.73인 중등도 중증 신부전을 동반한 겸상적혈구 신병증 m2(신장 전문의의 평가 필요). (b) 대지중해혈증 (c) Glanzmann 혈소판무력증 (d) Wiskott-Aldrich 증후군 (e) 만성 육아종증 (f) 중증 선천성 호중구 감소증 (g) 백혈구 부착 결핍 (h) Shwachman-Diamond 증후군 (i) 다이아몬드-블랙판 빈혈 (j) 판코니 빈혈 (k) 각화이상-선천성 (l) 체디악-히가시 증후군 (m) 후천성(면역, 유전되지 않음, 비선천성) 중증 재생불량성 빈혈 골수 기증자 또는 제대혈 단위) (n) 중증 재생불량성 빈혈에 의해 합병된 기타 유전성 또는 선천성 골수부전 증후군 (o) 매월 만성 수혈 요법이 필요한 기타 유전성 또는 선천성 적혈구 장애. (p) 지난 2년 동안 출혈로 인해 적어도 3번의 입원 입원을 초래한 기타 유전성 또는 선천성 혈소판 장애. (q) 지난 2년 동안 감염으로 인해 적어도 3번의 입원 입원을 초래한 기타 유전성 또는 선천성 과립구 장애.

  4. 이용 가능한 HLA 동일 형제자매(HLA 일치 관련), 8개의 유전자좌 중 적어도 7개와 일치하는 비 HLA 동일 부모 또는 형제자매(불일치는 대립유전자 또는 항원 수준일 수 있음), 혈연 관계가 아닌 성인 기증자가 있어야 합니다. 8개 유전자좌 중 최소 7개(불일치는 대립유전자 또는 항원 수준일 수 있음) 또는 6개 유전자좌 중 5개(A(항원 수준), B(항원 수준), DRB1(대립유전자 수준))에서 일치하는 관련 없는 제대혈 단위 및 5.0 x 107 TNC/kg 수령인 체중의 최소 사전 냉동 보존 TNC 용량을 제공합니다.

제외 기준:

  1. alefacept의 효과가 NK 세포에 의해 매개되기 때문에 혈구 식세포 림프조직구증 또는 NK 세포 기능 장애를 특징으로 하는 기타 장애.
  2. 생검으로 입증된 간경변증(점수 IV).
  3. SCD 만성 폐질환 ≥ III기(부록 1 참조)
  4. 추정 사구체여과율이 30ml/분 미만으로 정의되는 중증 신기능 장애.
  5. 쇼트닝 비율 < 25%로 정의되는 중증 심장 기능 장애.
  6. 완전한 IQ ≤ 70, 사지마비 또는 하반신 마비, 보행 ​​불능, 보조 장치 없이 의사소통 불능 또는 Lansky 성능 점수가 50% 미만으로 저하되는 장애로 정의되는 편마비 이외의 심각한 신경 장애.
  7. Karnofsky 또는 Lansky 기능 성능 점수 < 50%
  8. 확인된 HIV 혈청 양성.
  9. 골수 이식을 견딜 수 있는 환자의 능력에 해로운 영향을 미칠 정도로 심각한 상세불명의 만성 독성이 있는 환자.
  10. BMT 과정에 내재된 특성과 위험을 이해할 수 없는 환자 또는 환자의 보호자.
  11. 이식 과정을 위태롭게 할 의료 서비스를 준수하지 않은 이력.
  12. 환자가 임신 중이거나 수유 중인 경우
  13. 심리적, 생리적 또는 의학적 이유로 골수 채취를 견딜 수 없거나 전신 마취를 받을 수 없는 기증자.
  14. 기증자는 HIV에 감염되었습니다.
  15. 기증자가 임신 중입니다.
  16. 현재 Aflac Center(SALT: Alternate-Donor Bone Marrow and Cord Blood Transplantation for Children with High-Risk Sickle Cell Disease Busulfan, 중증 낫적혈구병 환자의 동종이계 조혈모세포 이식을 위한 플루다라빈, ATG 및 감소된 용량의 시클로포스파미드 컨디셔닝: 파일럿 연구
  17. 우리가 참여하고 있는 모든 다기관 연구에 자격이 있는 주요 지중해빈혈 환자.
  18. 최고의 이식 소스가 일치하지 않는 관련 또는 비관련 기증자/제대혈 단위인 환자와 환자의 HLA 항체 검사(아래 참조)에서 이질적인 HLA 분자에 대한 항체가 입증되었습니다.

공부 계획

이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.

연구는 어떻게 설계됩니까?

디자인 세부사항

  • 주 목적: 치료
  • 할당: 해당 없음
  • 중재 모델: 단일 그룹 할당
  • 마스킹: 없음(오픈 라벨)

무기와 개입

참가자 그룹 / 팔
개입 / 치료
실험적: 알레파셉트
비악성 질환(NMD)이 있는 소아 피험자는 alefacept 0.5 mg/kg/dose i.v.로 사전 조절을 받습니다. 첫 번째 용량은 -40일과 -39일에 분할하고 나머지 용량은 -33, -26, -19, -12일에 제공합니다(예: 매주 5회 투여).
의약품: 알레파셉트
-40일 및 -39일에 0.25mg/kg IV -33, -26, -19 및 -12일에 0.5mg/kg IV 푸시 후 패키지 삽입물당 정상적인 식염수 플러시가 뒤따릅니다.
다른 이름들:
  • 아메비브

연구는 무엇을 측정합니까?

주요 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
완전한 기증자 생착을 가진 피험자 수로 측정한 Alefacept 전처리의 타당성
기간: 이식 후 2년
모든 피험자는 조혈 줄기 세포 이식 전에 알레파셉트를 받았고 성공적인 생착을 보장하기 위해 이식 후 최소 2년까지 추적 관찰되었습니다.
이식 후 2년

2차 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
2등급 또는 3등급 요법 관련 독성을 나타낸 참가자 수
기간: 이식 후 42일차
요법 관련 독성은 Bearman 기준을 사용하여 측정되었습니다. Bearman 기준은 독성 수준을 1등급, 2등급, 3등급 및 4등급으로 분류합니다. 이 시스템에서 1등급 독성은 치료 없이 가역적이며 2등급은 생명을 위협하지는 않지만 치료가 필요합니다. 3등급은 생명 유지 개입이 필요하고 4등급은 치명적입니다. 모든 요법 관련 독성은 연구 약물에 기인할 가능성이 없는 것으로 결정되었습니다.
이식 후 42일차
성공적인 호중구 생착을 표현한 참가자 수
기간: 이식 후 100일
호중구 생착은 이식 후 100일까지 절대 호중구 >500*10^8/kg으로 평가되었습니다. 전체 혈구 수(CBC)를 수행하여 호중구를 세었습니다.
이식 후 100일
85% 이상의 CD3 기증자 키메라 현상의 발생률
기간: 이식 후 30일
CD3 키메리즘은 이식 30일 후 말초 혈액 림프구에서 측정되었습니다. 증폭된 단편 길이 다형성에 의해 DNA 키메라 분석을 수행하였다.
이식 후 30일
100% CD33 기증자 키메리즘의 발생률
기간: 이식 후 30일
CD33 키메라 현상은 이식 30일 후 말초 혈액 림프구에서 측정되었습니다. 증폭된 단편 길이 다형성에 의해 DNA 키메라 분석을 수행하였다.
이식 후 30일
NIH 합의 기준(NCC) 점수로 측정한 급성 이식편대숙주병(aGVHD)을 경험한 참가자 수: 등급 II-IV
기간: 이식 후 30일
30일째 등급 II-IV aGVHD 점수의 누적 발생률. NIH 합의 등급 및 중증도 기준에는 피부, 구강, 눈, 부인과 및 실험실 데이터 및 환자 보고서의 물리적 평가가 포함됩니다. 각 영역은 0등급(관여 없음)에서 등급 IV(심각한 관여)까지 점수가 매겨집니다.
이식 후 30일
NIH Criteria Consensus(NCC)로 측정한 만성 이식편대숙주병(cGVHD)을 경험한 참가자 수
기간: 이식 후 100일
NIH Criteria Consensus(NCC)에서 권장하는 만성 이식편대숙주병(cGVHD)의 중증도 기준을 사용했습니다. 관련된 기관의 수와 이들 기관의 질병의 중증도는 질병을 경증, 중등도 또는 중증으로 정의하는 데 사용되는 전체 요약 점수를 결정했습니다. 경미한 질병은 각각 최대 점수가 1인 1개 또는 2개의 기관이 관련된 것을 나타냅니다. 중등도 질병은 개별 기관에서 점수가 2인 3개 이상의 기관이 관련되거나 점수가 1인 폐 침범을 나타냅니다. 중증 전체 GVHD는 다음으로 정의됩니다. 모든 기관에서 3점 또는 폐 점수 2점.
이식 후 100일

공동 작업자 및 조사자

여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.

스폰서

Emory University

협력자

Children's Healthcare of Atlanta

수사관

  • 수석 연구원: John Horan, MD, Emory University/Children's Healthcare of Atlanta

간행물 및 유용한 링크

연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.

일반 간행물

연구 기록 날짜

이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.

연구 주요 날짜

연구 시작 (실제)

2010년 9월 1일

기본 완료 (실제)

2013년 9월 1일

연구 완료 (실제)

2013년 9월 1일

연구 등록 날짜

최초 제출

2010년 9월 15일

QC 기준을 충족하는 최초 제출

2011년 3월 18일

처음 게시됨 (추정)

2011년 3월 22일

연구 기록 업데이트

마지막 업데이트 게시됨 (실제)

2017년 7월 27일

QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출

2017년 7월 24일

마지막으로 확인됨

2017년 7월 1일

추가 정보

이 연구와 관련된 용어

키워드

추가 관련 MeSH 약관

기타 연구 ID 번호

  • IRB00039680
  • BMT Alefacept (기타 식별자: Other)

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