Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Alefacept i allogeniczny przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych

24 lipca 2017 zaktualizowane przez: John Horan, Emory University

Alefacept i allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych u dzieci z chorobami niezłośliwymi, które zostały wielokrotnie przetoczone: badanie pilotażowe

Allogeniczne przeszczepy krwi i szpiku pozostają jedynym realnym lekarstwem dla dzieci cierpiących na wiele poważnych niezłośliwych chorób hematologicznych. Transplantacja niesie jednak ze sobą duże ryzyko powikłań śmiertelnych. Znaczna część ryzyka wynika z zastosowania wysokodawkowego promieniowania i chemioterapii w celu kondycjonowania, leczenia stosowanego tuż przed przeszczepem, które eliminuje szpik kostny i układ odpornościowy pacjenta, skutecznie zapobiegając odrzuceniu komórek dawcy. Próby uczynienia przeszczepów krwi i szpiku bezpieczniejszymi dla dzieci z chorobami niezłośliwymi poprzez stosowanie niższych dawek promieniowania i chemioterapii w dużej mierze zakończyły się niepowodzeniem z powodu wysokiego odsetka odrzucania przeszczepów.

W wielu takich przypadkach prawdopodobne jest, że przeszczep zostanie odrzucony, ponieważ biorca jest uczulony na białka komórek dawcy, w tym komórek szpiku kostnego, w wyniku transfuzji krwi. Tworzenie się komórek odpornościowych pamięci jest cechą charakterystyczną uczulenia, a te komórki pamięci są stosunkowo niewrażliwe na chemioterapię i promieniowanie. Natomiast Alefacept, lek stosowany w leczeniu łuszczycy, selektywnie uszczupla te komórki. Badacze prowadzą badanie pilotażowe, aby rozpocząć ustalenie, czy włączenie alefaceptu do schematu kondycjonowania małymi dawkami może skutecznie złagodzić uczulenie, a tym samym zapobiec odrzuceniu allogenicznych przeszczepów krwi i szpiku u wielokrotnie przetoczonych dzieci z niezłośliwymi chorobami hematologicznymi.

Przegląd badań

Status

Zakończony

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

Istnieje wiele poważnych niezłośliwych chorób wieku dziecięcego, w większości wrodzonych i rzadkich, które można skorygować za pomocą HSCT. Wszystkie te choroby charakteryzują się niedoborami, zarówno pod względem liczby, jak i funkcji, komórek pochodzących ze szpiku. Choroby te zwykle dotyczą komórek odpornościowych lub komórek krwi i często obejmują transfuzję erytrocytów, płytek krwi lub granulocytów. Przykłady takich chorób obejmują anemię sierpowatokrwinkową, talasemię major, trombastenię Glanzmanna, zespół Wiskotta-Aldricha, przewlekłą chorobę ziarniniakową, ciężką wrodzoną neutropenię, niedobór adhezji leukocytów, zespół Shwachmana-Diamonda, niedokrwistość Diamonda-Blackfana, niedokrwistość Fanconiego, dyskeratozę-wrodzoną, Zespół Chediaka-Higashiego i ciężka niedokrwistość aplastyczna.

Allogeniczny HSCT krwi, niezależnie od tego, czy jest wykonywany w przypadku stanu złośliwego, czy niezłośliwego, opiera się na zastosowaniu schematu kondycjonowania przed przeszczepem. Tradycyjnie do kondycjonowania stosowano bardzo wysokie dawki chemioterapii lub naświetlania całego ciała. Stosowanie intensywnego kondycjonowania, które praktycznie eliminuje szpik kostny i układ odpornościowy gospodarza, może jednak powodować poważne, a czasem śmiertelne infekcje i uszkodzenia ważnych narządów, takich jak wątroba i płuca. U dzieci stosowanie intensywnego kondycjonowania może również powodować poważne późne skutki, w tym hipogonadyzm, zahamowanie wzrostu, zaburzenia rozwoju poznawczego i wtórne nowotwory złośliwe.

W ciągu ostatniej dekady podjęto działania mające na celu zminimalizowanie ryzyka takich powikłań poprzez zmniejszenie intensywności schematów kondycjonowania. Dodatkowy impuls do zmniejszenia intensywności kondycjonowania powstał z obserwacji w transplantacji talasemii i niedokrwistości sierpowatokrwinkowej, że podtrzymywany chimeryzm mieszany, czyli częściowe wszczepienie dawcy, jest zwykle wystarczający do wyleczenia chorób niezłośliwych. Ta obserwacja sugerowała, że ​​trwałe wszczepienie można osiągnąć bez „ablacji” lub eliminacji szpiku gospodarza. Badania przedkliniczne wykazały na małych i dużych zwierzętach, że utrzymujący się mieszany chimeryzm można osiągnąć za pomocą schematów preparatywnych składających się z dawek TBI tak niskich, jak 100-300 cGy (dla porównania, standardowe schematy intensywności zazwyczaj wykorzystują 1000 cGy lub więcej w połączeniu z chemioterapią).

Podejście to zostało po raz pierwszy przełożone na badanie kliniczne z udziałem 45 osób dorosłych z nowotworami hematologicznymi, które nie kwalifikowały się do standardowego kondycjonowania z powodu starszego wieku lub poważnych chorób współistniejących. Stosując pojedynczą dawkę TBI 200 cGy, trwałe wszczepienie osiągnięto w 80% przypadków, a śmiertelność związana z przeszczepem wyniosła tylko 6,7% w tej wątłej grupie pacjentów po 14 miesiącach. Warto również zauważyć, że te przeszczepy były wykonywane głównie w warunkach ambulatoryjnych – mediana długości hospitalizacji wynosiła 1 dzień. Niskodawkowe kondycjonowanie oparte na TBI było również bezpiecznie i skutecznie stosowane u niemowląt i dzieci z ciężkim złożonym niedoborem odporności i innymi poważnymi niedoborami odporności, poddawanych transplantacji od spokrewnionych i niespokrewnionych dawców. To doświadczenie kliniczne zdecydowanie sugeruje, że jeśli uda się opracować skuteczny schemat kondycjonowania TBI w małej dawce dla dzieci z chorobami niezłośliwymi, może on zmienić BMT z kosztownej, wysoce chorobowej, a czasem odbierającej życie procedury w stosunkowo niedrogą, bezpieczną i dobrze - tolerowany.

Tysiące dzieci na całym świecie cierpi na anemię sierpowatokrwinkową i talasemię major. Istnieje mnóstwo innych mniej powszechnych, poważnych niezłośliwych chorób hematologicznych, które mają jeszcze bardziej niszczycielskie skutki, dla których HSCT pozostaje jedynym realnym lekarstwem. Niskodawkowe kondycjonowanie oparte na TBI reprezentuje minimalnie toksyczne podejście do przeszczepów dla tych dzieci - potrzebny jest jednak sposób na przezwyciężenie alloimmunizacji, aby to podejście było bardziej skuteczne. Naukowcy uważają, że Alefacept, jedyny obecnie zatwierdzony przez FDA środek, który specyficznie celuje w limfocyty T pamięci, jest kluczem do zwiększenia skuteczności kondycjonowania opartego na TBI w niskich dawkach, a tym samym może radykalnie zmienić dziedzinę transplantacji w przypadku chorób niezłośliwych. należy opracować trwałe wszczepienie dawcy.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

3

Faza

  • Nie dotyczy

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Stany Zjednoczone
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Stany Zjednoczone, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

Nie starszy niż 19 lat (Dziecko, Dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Płeć kwalifikująca się do nauki

Wszystko

Opis

Kryteria przyjęcia:

  1. Musi być w wieku od 0 do 21 lat w momencie przyjęcia do przeszczepu
  2. Musi mieć przetoczoną co najmniej pięć jednostek płytek krwi, erytrocytów lub granulocytów (częściowych lub pełnych)

  3. Musi cierpieć na jedną z następujących chorób:

    (a) hemoglobina SS lub hemoglobina SB talasemia Sβ0 i spełniają jedno z poniższych kryteriów ciężkiej niedokrwistości sierpowatokrwinkowej (i) przebyty incydent w ośrodkowym układzie nerwowym trwający dłużej niż 24 godziny oraz obiektywne dowody obrazowe waskulopatii OUN, z resztkowymi objawami neurologicznymi lub bez nich wyniki (ii) Częste (≥ 3 rocznie przez 2 lata) bolesne epizody zatoru naczyń (zdefiniowane jako epizod trwający ≥ 4 godziny i wymagający hospitalizacji lub leczenia ambulatoryjnego za pomocą opioidów/opiatów podawanych pozajelitowo). Musi mieć również (iii) Nawracające (≥ 3 w ciągu życia) zdarzenia zespołu ostrej klatki piersiowej, które wymagały transfuzji wymiennej lub przewlekłej transfuzji. (iv) Dowolna kombinacja ≥ 3 epizodów ostrego zespołu klatki piersiowej i epizodów bólu okluzyjnego naczyń (zdefiniowanych jak powyżej) rocznie przez 3 lata. (v) Niedokrwistość sierpowata płuc stopnia I lub II (patrz załącznik 1) (vi) Nadciśnienie płucne mierzone na podstawie prędkości strumienia zwrotnego zastawki trójdzielnej (TRV) większej niż 2,5 m/s (vii) Martwica kości obejmująca wiele stawów. (viii) Nefropatia sierpowatokrwinkowa z umiarkowanie ciężką niewydolnością nerek GFR szacowany na ≥30 ml/min, ale ≤60 ml/min/1,73 m2 (wymaga oceny przez nefrologa). (b) Talasemia major (c) Trombastenia Glanzmanna (d) Zespół Wiskotta-Aldricha (e) Przewlekła choroba ziarniniakowa (f) Ciężka wrodzona neutropenia (g) Niedobór adhezji leukocytów (h) Zespół Shwachmana-Diamonda (i) Niedokrwistość Diamonda-Blackfana (j) Niedokrwistość Fanconiego (k) Dyskeratoza wrodzona (l) Zespół Chediaka-Higashiego (m) Nabyta (immunologiczna; niedziedziczna, niewrodzona) ciężka niedokrwistość aplastyczna (tylko pacjenci, u których najlepszym źródłem przeszczepu jest niedopasowany spokrewniony dawca, niespokrewniony dawcy szpiku lub jednostki krwi pępowinowej) (n) Inne dziedziczne lub wrodzone zespoły niewydolności szpiku powikłane ciężką niedokrwistością aplastyczną (o) Inne dziedziczne lub wrodzone choroby krwinek czerwonych wymagające comiesięcznej przewlekłej transfuzji. (p) Inne dziedziczne lub wrodzone zaburzenia płytek krwi skutkujące co najmniej trzema hospitalizacjami w ciągu ostatnich dwóch lat z powodu krwawienia. (q) Inne dziedziczne lub wrodzone zaburzenia granulocytów powodujące co najmniej trzy hospitalizacje szpitalne w ciągu ostatnich dwóch lat z powodu infekcji.

  4. Musi mieć dostępne rodzeństwo identyczne pod względem HLA (spokrewnione z HLA), rodzica lub rodzeństwo nieidentyczne pod względem HLA, które jest dopasowane co najmniej w siedmiu z ośmiu loci (niezgodność może dotyczyć alleli lub antygenu), niespokrewnionego dorosłego dawcy, który jest dopasowany w co najmniej siedem z ośmiu loci (niezgodność może dotyczyć poziomu allelu lub antygenu) lub niepowiązana jednostka krwi pępowinowej, która jest dopasowana pod względem pięciu z sześciu loci (A (poziom antygenu), B (poziom antygenu), DRB1 (poziom allelu)) i zapewnia minimalną dawkę TNC przed kriokonserwacją wynoszącą 5,0 x 107 TNC/kg masy ciała biorcy.

Kryteria wyłączenia:

  1. Limfohistiocytoza hemofagocytarna lub inne zaburzenie charakteryzujące się dysfunkcją komórek NK, ponieważ w działaniu alefaceptu pośredniczą komórki NK.
  2. Marskość potwierdzona biopsją (IV punkt).
  3. SCD przewlekła choroba płuc ≥ stadium III (patrz załącznik 1)
  4. Ciężka dysfunkcja nerek zdefiniowana jako oszacowany GFR <30 ml/min.
  5. Ciężka dysfunkcja serca zdefiniowana jako frakcja skracania < 25%.
  6. Ciężkie upośledzenie neurologiczne inne niż samo porażenie połowicze, definiowane jako IQ pełnej skali ≤ 70, porażenie czterokończynowe lub porażenie kończyn dolnych, niezdolność do poruszania się, niezdolność do komunikowania się bez urządzenia wspomagającego lub jakiekolwiek upośledzenie powodujące spadek wyniku Lansky'ego do <50%.
  7. Wynik sprawności funkcjonalnej Karnofsky'ego lub Lansky'ego < 50%
  8. Potwierdzona seropozytywność HIV.
  9. Pacjent z nieokreśloną przewlekłą toksycznością na tyle poważną, że może niekorzystnie wpływać na zdolność pacjenta do tolerowania przeszczepu szpiku kostnego.
  10. Pacjent lub opiekun pacjenta nie są w stanie zrozumieć natury i ryzyka związanego z procesem BMT.
  11. Historia nieprzestrzegania opieki medycznej zagrażającej przebiegowi przeszczepu.
  12. Pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią
  13. Dawca, który z powodów psychologicznych, fizjologicznych lub medycznych nie jest w stanie tolerować pobrania szpiku kostnego ani otrzymać znieczulenia ogólnego.
  14. Dawca jest zakażony wirusem HIV.
  15. Dawczyni jest w ciąży
  16. Hemoglobina SS lub hemoglobina Sβ0 pacjent z talasemią, który kwalifikuje się do jednej z dwóch prób kondycjonowania mieloablacyjnego prowadzonych obecnie przez Centrum Aflac (SALT: Alternate-Donor Bone Marrow and Cord Blood Transplantation for Children with High-Risk Sickle Cell Disease Busulfan, Fludarabina, ATG i cyklofosfamid w zmniejszonej dawce kondycjonowanie do allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych u pacjentów z ciężką niedokrwistością sierpowatokrwinkową: badanie pilotażowe
  17. Pacjenci z talasemią typu major, którzy kwalifikują się do dowolnego badania wieloośrodkowego, w którym bierzemy udział.
  18. Pacjenci, u których najlepszym źródłem przeszczepu jest jednostka spokrewnionego lub niespokrewnionego dawcy/krwi pępowinowej, która jest niedopasowana, a badanie przeciwciał HLA pacjenta (patrz poniżej) wykazuje obecność przeciwciał skierowanych przeciwko różnej cząsteczce HLA.

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Nie dotyczy
  • Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
  • Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: Alefacept
Pacjenci pediatryczni z chorobami niezłośliwymi (NMD) otrzymają wstępne kondycjonowanie za pomocą alefaceptu w dawce 0,5 mg/kg/dawkę i.v. z pierwszą dawką podzieloną w dniach -40 i -39, a pozostałymi dawkami w dniach -33, -26, -19 i -12 (np. tygodniowo przez 5 dawek).
Lek: Alefacept
0,25 mg/kg dożylnie w dniu -40 i dniu -39 0,5 mg/kg dożylnie w dniach -33, -26, -19 i -12 Alefacept rozcieńczono w sterylnej wodzie (całkowita objętość 2 ml) i podano dożylnie. nacisnąć, a następnie przepłukać normalnym roztworem soli zgodnie z ulotką dołączoną do opakowania.
Inne nazwy:
  • Żywa

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Wykonalność wstępnego kondycjonowania Alefaceptem, mierzona liczbą pacjentów z pełnym wszczepieniem dawcy
Ramy czasowe: Dwa lata po przeszczepie
Wszyscy pacjenci otrzymywali alefacept przed przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych i byli obserwowani przez co najmniej dwa lata po przeszczepie, aby zapewnić pomyślne wszczepienie.
Dwa lata po przeszczepie

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Liczba uczestników, u których wystąpiła toksyczność związana ze schematem 2 lub 3 stopnia
Ramy czasowe: Dzień 42 po przeszczepie
Toksyczność związaną z reżimem mierzono za pomocą kryteriów Bearmana. Kryteria Bearmana oceniają poziomy toksyczności na stopień 1, stopień 2, stopień 3 i stopień 4. W tym systemie toksyczność stopnia I jest odwracalna bez leczenia, a stopień 2 nie zagraża życiu, ale wymaga leczenia. Stopień 3 wymaga interwencji podtrzymującej życie, a stopień 4 kończy się zgonem. Wszystkie toksyczności związane z reżimem uznano za mało prawdopodobne, aby można je było przypisać badanemu lekowi.
Dzień 42 po przeszczepie
Liczba uczestników, którzy wyrazili pomyślne wszczepienie neutrofili
Ramy czasowe: Dzień 100 po przeszczepie
Wszczepienie neutrofilów oceniano przy bezwzględnej liczbie neutrofili >500*10^8/kg do 100 dni po przeszczepie. Neutrofile zliczono wykonując pełną morfologię krwi (CBC).
Dzień 100 po przeszczepie
Częstość występowania chimeryzmu dawcy CD3 większa niż lub równa 85%.
Ramy czasowe: Dzień 30 po przeszczepie
Chimeryzm CD3 mierzono z limfocytów krwi obwodowej 30 dni po przeszczepie. Analizę chimeryzmu DNA przeprowadzono za pomocą polimorfizmu długości amplifikowanych fragmentów.
Dzień 30 po przeszczepie
Występowanie 100% chimeryzmu dawcy CD33
Ramy czasowe: Dzień 30 po przeszczepie
Chimeryzm CD33 mierzono z limfocytów krwi obwodowej 30 dni po przeszczepie. Analizę chimeryzmu DNA przeprowadzono za pomocą polimorfizmu długości amplifikowanych fragmentów.
Dzień 30 po przeszczepie
Liczba uczestników, u których wystąpiła ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (aGVHD), mierzona według kryteriów NIH Consensus Criteria (NCC) Wynik: Stopień II-IV
Ramy czasowe: Dzień 30 po przeszczepie
Skumulowana częstość występowania wyniku aGVHD stopnia II-IV po 30 dniach. Konsensusowe kryteria klasyfikacji i ciężkości NIH obejmują fizyczną ocenę skóry, jamy ustnej, oczu, dane ginekologiczne i laboratoryjne oraz raporty pacjentów. Każda domena jest oceniana od stopnia 0 (brak zajęcia) do stopnia IV (poważne zaangażowanie).
Dzień 30 po przeszczepie
Liczba uczestników, u których wystąpiła przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (cGVHD), mierzona na podstawie konsensusu kryteriów NIH (NCC)
Ramy czasowe: Dzień 100 po przeszczepie
Zastosowano kryteria ciężkości przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (cGVHD) zalecane przez NIH Criteria Consensus (NCC). Liczba zaangażowanych narządów i nasilenie choroby w tych narządach dyktowały ogólny wynik podsumowujący używany do określenia choroby jako łagodnej, umiarkowanej lub ciężkiej. Łagodna choroba wskazuje na zajęcie jednego lub dwóch narządów, każdy z maksymalną oceną 1. Umiarkowana choroba wskazuje na zajęcie trzech lub więcej narządów z wynikiem 2 w dowolnym pojedynczym narządzie lub zajęcie płuc z wynikiem 1. Ciężka globalna GVHD jest definiowana przez 3 punkty w jakimkolwiek narządzie lub 2 punkty w płucach.
Dzień 100 po przeszczepie

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

Emory University

Współpracownicy

Children's Healthcare of Atlanta

Śledczy

  • Główny śledczy: John Horan, MD, Emory University/Children's Healthcare of Atlanta

Publikacje i pomocne linki

Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.

Publikacje ogólne

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)

1 września 2010

Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)

1 września 2013

Ukończenie studiów (Rzeczywisty)

1 września 2013

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

15 września 2010

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

18 marca 2011

Pierwszy wysłany (Oszacować)

22 marca 2011

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

27 lipca 2017

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

24 lipca 2017

Ostatnia weryfikacja

1 lipca 2017

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • IRB00039680
  • BMT Alefacept (Inny identyfikator: Other)

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Badania kliniczne na Anemia sierpowata

Badania kliniczne na Alefacept

Wyszukaj podobne próby

Sponsorzy i współpracownicy

Warunki medyczne

Interwencje lekowe

CROs by country

CROs in Ethiopia

Warunki

Rzadkie choroby

Interwencje lekowe

Suplementy diety

Sponsor / Współpracownicy

Lokalizacje

3
Subskrybuj