Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Alefacept a alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk

24. července 2017 aktualizováno: John Horan, Emory University

Alefacept a alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk pro děti s nezhoubnými onemocněními, kterým byla podána vícenásobná transfuze: pilotní studie

Alogenní transplantace krve a dřeně zůstává jediným schůdným lékem pro děti, které trpí mnoha závažnými nezhoubnými hematologickými onemocněními. Transplantace však s sebou nese vysoké riziko smrtelných komplikací. Velká část rizik pramení z použití vysokých dávek ozařování a chemoterapie pro kondicionování, což je léčba podávaná těsně před transplantací, která eliminuje pacientovu dřeň a imunitní systém a účinně brání odmítnutí dárcovských buněk. Pokusy učinit transplantaci krve a dřeně bezpečnější pro děti s nezhoubnými onemocněními pomocí nižších dávek záření a chemoterapie z velké části selhaly kvůli vysoké míře rejekce štěpu.

V mnoha takových případech je pravděpodobné, že štěp je odmítnut, protože příjemce je senzibilizován na proteiny na dárcovských buňkách, včetně buněk kostní dřeně, krevní transfuzí. Tvorba paměťových imunitních buněk je charakteristickým znakem senzibilizace a tyto paměťové buňky jsou relativně necitlivé na chemoterapii a ozařování. Alefacept, lék používaný k léčbě psoriázy, tyto buňky naopak selektivně vyčerpává. Vyšetřovatelé provádějí pilotní studii s cílem zjistit, zda začlenění alefaceptu do nízkodávkového kondicionačního režimu může účinně zmírnit senzibilizaci, a tím zabránit odmítnutí alogenních transplantací krve a dřeně u dětí s mnohonásobnou transfuzí s nezhoubnými hematologickými onemocněními.

Přehled studie

Postavení

Ukončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Existuje velké množství závažných nezhoubných onemocnění dětského věku, většinou vrozených a vzácných, které lze pomocí HSCT korigovat. Všechna tato onemocnění jsou charakterizována nedostatkem, buď co do počtu nebo funkce, buněk odvozených z kostní dřeně. Tato onemocnění obvykle postihují imunitní nebo krevní buňky a často zahrnují transfuzní léčbu erytrocyty, krevní destičky nebo granulocyty. Příklady takových onemocnění zahrnují srpkovitou anémii, thalasemii major, Glanzmannovu trombastenie, Wiskott-Aldrichův syndrom, chronickou granulomatózní chorobu, těžkou vrozenou neutropenii, nedostatek adheze leukocytů, Shwachmanův-Diamondův syndrom, Diamond-Blackfanovu anémii, Fanconiho anémii, dyskeratózu-kongenitu Chediak-Higashi syndrom a těžká aplastická anémie.

Alogenní krevní HSCT, ať už se provádí pro maligní nebo nemaligní stav, se opírá o použití předtransplantačního přípravného režimu. Tradičně se jako kondicionování používaly velmi vysoké dávky chemoterapie nebo celkové ozáření těla. Použití intenzivního kondicionování, které prakticky řečeno eliminuje dřeň a imunitní systém hostitele, však může způsobit vážné a někdy smrtelné infekce a poranění životně důležitých orgánů, jako jsou játra a plíce. U dětí může použití intenzivního kondicionování také způsobit vážné pozdní následky, včetně hypogonadismu, zastavení růstu, zhoršeného kognitivního vývoje a sekundárních malignit.

Během posledního desetiletí došlo k posunu k minimalizaci rizika takových komplikací snížením intenzity kondičních režimů. Další impuls pro snížení intenzity kondicionování vyvstal z pozorování při transplantaci pro thalassemii a srpkovitou anémii, že trvalý smíšený chimérismus, tj. částečné přihojení dárce, je obvykle dostačující k léčbě nezhoubných onemocnění. Toto pozorování naznačilo, že trvalého přihojení lze dosáhnout bez "ablace" nebo eliminace dřeně hostitele. Předklinické studie prokázaly na malých a velkých zvířatech, že trvalého smíšeného chimérismu lze dosáhnout pomocí preparativních režimů sestávajících z dávek TBI tak nízkých, jako je 100-300 cGy (pro srovnání, režimy standardní intenzity obvykle používají 1000 cGy nebo více v kombinaci s chemoterapií).

Tento přístup byl poprvé přeložen v klinické studii zahrnující 45 dospělých s hematologickými malignitami, kteří nebyli kandidáty na standardní kondicionování z důvodu vyššího věku nebo závažných komorbidit. Při použití jedné dávky 200 cGy TBI bylo dosaženo trvalého přihojení v 80 % případů a je pozoruhodné, že mortalita související s transplantací byla u této křehké skupiny pacientů po 14 měsících pouze 6,7 %. Je také pozoruhodné, že tyto transplantace byly prováděny primárně ambulantně – medián délky hospitalizace byl 1 den. Kondicionování založené na nízkých dávkách TBI bylo také bezpečně a efektivně použito u kojenců a dětí s těžkou kombinovanou imunodeficiencí a jinými závažnými imunitními nedostatečnostmi, které podstupují související a nepříbuzné transplantace dárců. Tato klinická zkušenost silně naznačuje, že pokud lze vyvinout účinný nízkodávkový kondicionační režim TBI pro děti s nezhoubnými nemocemi, mohl by přeměnit BMT z nákladného, ​​vysoce morbidního a někdy život beroucího postupu na relativně levný, bezpečný a dobrý. -tolerovaný jeden.

Tisíce a tisíce dětí na celém světě trpí srpkovitou anémií a thalassemií major. Existuje nespočet dalších méně častých závažných nezhoubných hematologických onemocnění, které mají ještě devastující účinky, na které zůstává HSCT jediným schůdným lékem. Kondicionování založené na nízkých dávkách TBI představuje pro tyto děti minimálně toxický přístup k transplantaci – je však zapotřebí způsob, jak překonat aloimunizaci, aby byl tento přístup účinnější. Alefacept, jediná v současnosti schválená látka FDA, která se specificky zaměřuje na paměťové T-buňky, je podle vědců klíčem k tomu, aby byla kondicionování založená na nízkých dávkách TBI účinnější, a mohla by tak dramaticky změnit oblast transplantací u nemaligních onemocnění. je třeba rozvíjet trvalé přihojení dárců.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

3

Fáze

  • Nelze použít

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Spojené státy
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Spojené státy, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

Ne starší než 17 let (Dítě, Dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Kritéria pro zařazení:

  1. V době přijetí k transplantaci musí být ve věku 0-21 let
  2. Musí být podáno alespoň pět jednotek krevních destiček, erytrocytů nebo granulocytů (částečné nebo plné)

  3. Musí mít jednu z následujících nemocí:

    (a) talasémie hemoglobinu SS nebo hemoglobinu SB Sβ0 a splňují jedno z níže uvedených kritérií pro závažnou srpkovitou anémii (i) Předchozí příhoda v centrálním nervovém systému trvající déle než 24 hodin plus objektivní obrazový důkaz vaskulopatie CNS, s reziduálními neurologickými příznaky nebo bez nich nálezy (ii) Časté (≥ 3 ročně po dobu 2 let) bolestivé vazookluzivní epizody (definované jako epizody trvající ≥ 4 hodiny a vyžadující hospitalizaci nebo ambulantní léčbu parenterálními opioidy/opiáty). Musí mít také (iii) Rekurentní (≥ 3 za život) příhody akutního hrudního syndromu, které si vyžádaly výměnnou transfuzi nebo chronickou transfuzní terapii. (iv) Jakákoli kombinace ≥ 3 epizod akutního hrudního syndromu a epizod vazookluzivní bolesti (definované výše) ročně po dobu 3 let. (v) Srpkovité plíce stadia I nebo II (viz příloha 1) (vi) Plicní hypertenze měřená trikuspidální regurgitační proudovou rychlostí (TRV) vyšší než 2,5 m/s (vii) Osteonekróza zahrnující více kloubů. (viii) Srpkovitá nefropatie se středně těžkou renální insuficiencí odhadovaná GFR ≥30 ml/min, ale ≤60 ml/min/1,73 m2 (Vyžaduje vyhodnocení nefrologem). (b) Thalassemia major (c) Glanzmannova trombastenie (d) Wiskott-Aldrichův syndrom (e) Chronické granulomatózní onemocnění (f) Těžká vrozená neutropenie (g) Nedostatek adheze leukocytů (h) Shwachmanův-Diamondův syndrom (i) Diamond-Blackfanova anémie (j) Fanconiho anémie (k) Dyskeratosis-congenita (l) Chediak-Higashi syndrom (m) Získaná (imunitní; nedědičná, nekongenitální) těžká aplastická anémie (pouze pacienti, jejichž nejlepším zdrojem štěpu je neshodný příbuzný dárce, nepříbuzní dárce dřeně nebo jednotka pupečníkové krve) (n) Jiné dědičné nebo vrozené syndromy selhání dřeně komplikované těžkou aplastickou anémií (o) Jiné dědičné nebo vrozené poruchy červených krvinek vyžadující měsíční chronickou transfuzní terapii. (p) Jiné dědičné nebo vrozené poruchy krevních destiček vedoucí k nejméně třem hospitalizacím v nemocnici v posledních dvou letech pro krvácení. (q) Jiné dědičné nebo vrozené poruchy granulocytů vedoucí k nejméně třem hospitalizacím v nemocnici za poslední dva roky kvůli infekci.

  4. Musí mít dostupného HLA identického sourozence (HLA odpovídající související), ne-HLA identického rodiče nebo sourozence, který se shoduje alespoň v sedmi z osmi lokusů (neshoda může být na úrovni alely nebo antigenu), nepříbuzného dospělého dárce, který se shoduje na alespoň sedm z osmi lokusů (neshoda může být na úrovni alely nebo antigenu) nebo nepříbuzná jednotka pupečníkové krve, která se shoduje v pěti ze šesti lokusů (A (úroveň antigenu), B (úroveň antigenu), DRB1 (úroveň alely)) a poskytuje minimální předkryokonzervační dávku TNC 5,0 x 107 TNC/kg hmotnosti příjemce.

Kritéria vyloučení:

  1. Hemofagocytární lymfohistiocytóza nebo jiná porucha charakterizovaná dysfunkcí NK buněk, protože účinek alefaceptu je zprostředkován NK buňkami.
  2. Biopsií prokázaná cirhóza (skóre IV).
  3. SCD chronické onemocnění plic ≥ III. stupeň (viz příloha 1)
  4. Těžká renální dysfunkce definovaná jako odhadovaná GFR <30 ml/min.
  5. Těžká srdeční dysfunkce definovaná jako zkrácení frakce < 25 %.
  6. Těžké neurologické postižení jiné než samotná hemiplegie, definované jako IQ v plném rozsahu ≤ 70, kvadruplegie nebo paraplegie, neschopnost chůze, neschopnost komunikovat bez pomocného zařízení nebo jakékoli poškození vedoucí k poklesu výkonnosti Lansky na <50 %.
  7. Skóre funkčního výkonu Karnofsky nebo Lansky < 50 %
  8. Potvrzená HIV séropozitivita.
  9. Pacient s nespecifikovanou chronickou toxicitou natolik závažnou, že nepříznivě ovlivňuje pacientovu schopnost tolerovat transplantaci kostní dřeně.
  10. Pacient nebo jeho opatrovník není schopen pochopit povahu a rizika spojená s procesem BMT.
  11. Anamnéza nedodržování lékařské péče, která by ohrozila průběh transplantace.
  12. Pacientka je těhotná nebo kojící
  13. Dárce, který z psychologických, fyziologických nebo zdravotních důvodů není schopen tolerovat odběr kostní dřeně nebo podstoupit celkovou anestezii.
  14. Dárce je infikován virem HIV.
  15. Dárkyně je těhotná
  16. Pacient s hemoglobinem SS nebo hemoglobinem Sβ0 thalasémií, který je způsobilý pro jednu ze dvou studií myeloablativního kondicionování, které v současnosti provádí centrum Aflac (SALT: alternativní dárce kostní dřeně a transplantace pupečníkové krve pro děti s vysoce rizikovou srpkovitou anémií Busulfan, Fludarabin, ATG a redukovaná dávka cyklofosfamidu pro alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk u pacientů s těžkou srpkovitou anémií: pilotní studie
  17. Pacienti s thalassemia major, kteří jsou způsobilí pro jakoukoli multicentrickou studii, které se účastníme.
  18. Pacienti, jejichž nejlepším zdrojem štěpu je příbuzný nebo nepříbuzný dárce/jednotka pupečníkové krve, která se neshoduje a testování HLA protilátek pacienta (viz níže) prokazuje protilátku namířenou proti odlišné molekule HLA.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: N/A
  • Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Alefacept
Pediatričtí pacienti s nezhoubnými onemocněními (NMD) budou předkondicionováni alefaceptem 0,5 mg/kg/dávka i.v. s první dávkou rozdělenou na dny -40 a -39 a zbývajícími dávkami podanými ve dnech -33, -26, -19 a -12 (např. týdně pro 5 dávek).
Lék: Alefacept
0,25 mg/kg IV v den -40 a den -39 0,5 mg/kg IV ve dnech -33, -26, -19 a -12 Alefacept byl zředěn ve sterilní vodě (celkový objem 2 ml) a podáván i.v. tlak následovaný normálním propláchnutím fyziologickým roztokem podle příbalového letáku.
Ostatní jména:
  • Amevive

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Proveditelnost předkondicionování Alefaceptem, měřeno počtem subjektů s úplným přihojením dárce
Časové okno: Dva roky po transplantaci
Všichni jedinci dostávali alefacept před transplantací hematopoetických kmenových buněk a byli sledováni po dobu alespoň dvou let po transplantaci, aby se zajistilo úspěšné přihojení.
Dva roky po transplantaci

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Počet účastníků, kteří vyjádřili toxicitu 2. nebo 3. stupně související s režimem
Časové okno: 42. den po transplantaci
Toxicita související s režimem byla měřena pomocí Bearmanových kritérií. Bearmanova kritéria hodnotí úrovně toxicity na Stupeň 1, Stupeň 2, Stupeň 3 a Stupeň 4. V tomto systému je toxicita stupně I reverzibilní bez léčby a stupeň 2 není život ohrožující, ale vyžaduje léčbu. 3. stupeň vyžaduje život podporující zásah a 4. stupeň je smrtelný. Bylo stanoveno, že všechny toxicity související s režimem nelze pravděpodobně připsat studovanému léčivu.
42. den po transplantaci
Počet účastníků, kteří vyjádřili úspěšné přihojení neutrofilů
Časové okno: 100. den po transplantaci
Přihojení neutrofilů bylo hodnoceno s absolutními neutrofily >500*10^8/kg do 100 dnů po transplantaci. Neutrofily byly počítány provedením kompletního počtu krevních buněk (CBC).
100. den po transplantaci
Incidence většího nebo rovného 85 % CD3 dárcovského chimérismu
Časové okno: 30. den po transplantaci
CD3 chimérismus byl měřen z lymfocytů periferní krve 30 dní po transplantaci. Analýza chimérismu DNA byla provedena polymorfismem délky amplifikovaných fragmentů.
30. den po transplantaci
Výskyt 100% chimérismu dárců CD33
Časové okno: 30. den po transplantaci
Chimérismus CD33 byl měřen z lymfocytů periferní krve 30 dní po transplantaci. Analýza chimérismu DNA byla provedena polymorfismem délky amplifikovaných fragmentů.
30. den po transplantaci
Počet účastníků, kteří zažili akutní onemocnění štěpu proti hostiteli (aGVHD), měřeno podle NIH Consensus Criteria (NCC) Skóre: Stupeň II-IV
Časové okno: 30. den po transplantaci
Kumulativní výskyt skóre II-IV stupně aGVHD po 30 dnech. Kritéria klasifikace a závažnosti NIH Consensus zahrnují fyzikální hodnocení kůže, ústní dutiny, očí, gynekologické a laboratorní údaje a zprávy o pacientech. Každá doména je hodnocena od stupně 0 (žádné zapojení) do stupně IV (závažné zapojení).
30. den po transplantaci
Počet účastníků, kteří zažili chronickou chorobu štěpu proti hostiteli (cGVHD), měřeno NIH Criteria Consensus (NCC)
Časové okno: 100. den po transplantaci
Byla použita kritéria závažnosti chronické reakce štěpu proti hostiteli (cGVHD) doporučená NIH Criteria Consensus (NCC). Počet postižených orgánů a závažnost onemocnění v těchto orgánech určovaly celkové souhrnné skóre používané k definování onemocnění jako mírného, ​​středního nebo těžkého. Mírné onemocnění označuje jeden nebo dva postižené orgány, každý s maximálním skóre 1. Střední onemocnění označuje postižení tří nebo více orgánů se skóre 2 v jakémkoli jednotlivém orgánu nebo postižení plic se skóre 1. Těžká globální GVHD je definována skóre 3 v jakémkoli orgánu nebo skóre plic 2.
100. den po transplantaci

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Emory University

Spolupracovníci

Children's Healthcare of Atlanta

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: John Horan, MD, Emory University/Children's Healthcare of Atlanta

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

1. září 2010

Primární dokončení (Aktuální)

1. září 2013

Dokončení studie (Aktuální)

1. září 2013

Termíny zápisu do studia

První předloženo

15. září 2010

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

18. března 2011

První zveřejněno (Odhad)

22. března 2011

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

27. července 2017

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

24. července 2017

Naposledy ověřeno

1. července 2017

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • IRB00039680
  • BMT Alefacept (Jiný identifikátor: Other)

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Předplatit