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Alefacept y trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas

24 de julio de 2017 actualizado por: John Horan, Emory University

Alefacept y trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas para niños con enfermedades no malignas que han recibido transfusión múltiple: un estudio piloto

El trasplante alogénico de sangre y médula sigue siendo la única cura viable para los niños que padecen muchas enfermedades hematológicas graves no malignas. El trasplante, sin embargo, conlleva un alto riesgo de complicaciones fatales. Gran parte del riesgo proviene del uso de altas dosis de radiación y quimioterapia para el acondicionamiento, el tratamiento administrado justo antes del trasplante que elimina la médula y el sistema inmunitario de los pacientes, previniendo eficazmente el rechazo de las células de los donantes. Los intentos de hacer que los trasplantes de sangre y médula sean más seguros para los niños con enfermedades no malignas mediante el uso de dosis más bajas de radiación y quimioterapia han fracasado en gran medida debido a la alta tasa de rechazo del injerto.

En muchos de estos casos, es probable que el injerto sea rechazado porque el receptor está sensibilizado a las proteínas de las células del donante, incluidas las células de la médula ósea, mediante transfusiones de sangre. La formación de células inmunitarias de memoria es un sello distintivo de la sensibilización, y estas células de memoria son relativamente insensibles a la quimioterapia y la radiación. Alefacept, un fármaco utilizado para tratar la psoriasis, por otro lado, agota selectivamente estas células. Los investigadores están realizando un estudio piloto para comenzar a determinar si la incorporación de alefacept en un régimen de acondicionamiento de dosis bajas puede mitigar de manera efectiva la sensibilización y, por lo tanto, prevenir el rechazo de trasplantes alogénicos de sangre y médula para niños con enfermedades hematológicas no malignas que reciben múltiples transfusiones.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Hay un gran número de enfermedades graves no malignas de la infancia, la mayoría de ellas congénitas y raras, que pueden ser corregidas mediante TCMH. Todas estas enfermedades se caracterizan por deficiencias, ya sea en número o en función, de células derivadas de la médula. Estas enfermedades suelen afectar a las células inmunitarias o sanguíneas y, con frecuencia, implican una terapia de transfusión con eritrocitos, plaquetas o granulocitos. Los ejemplos de tales enfermedades incluyen la enfermedad de células falciformes, la talasemia mayor, la trombastenia de Glanzmann, el síndrome de Wiskott-Aldrich, la enfermedad granulomatosa crónica, la neutropenia congénita grave, la deficiencia de adhesión de leucocitos, el síndrome de Shwachman-Diamond, la anemia de Diamond-Blackfan, la anemia de Fanconi, la disqueratosis congénita, Síndrome de Chediak-Higashi y anemia aplásica grave.

El HSCT de sangre alogénica, ya sea que se realice por una afección maligna o no maligna, se basa en el uso de un régimen de acondicionamiento previo al trasplante. Tradicionalmente, se han utilizado dosis muy altas de quimioterapia o irradiación corporal total como acondicionamiento. Sin embargo, el uso de acondicionamiento intensivo, que prácticamente elimina la médula y el sistema inmunitario del huésped, puede producir infecciones y lesiones graves y, en ocasiones, mortales en órganos vitales, como el hígado y los pulmones. En los niños, el uso de acondicionamiento intensivo también puede producir efectos tardíos graves, como hipogonadismo, retraso en el crecimiento, deterioro del desarrollo cognitivo y neoplasias malignas secundarias.

Durante la última década, ha habido un movimiento para minimizar el riesgo de tales complicaciones mediante la reducción de la intensidad de los regímenes de acondicionamiento. El ímpetu adicional para reducir la intensidad del acondicionamiento surgió de la observación en el trasplante para la talasemia y la enfermedad de células falciformes que el quimerismo mixto sostenido, es decir, el injerto parcial del donante, suele ser suficiente para curar enfermedades no malignas. Esta observación sugirió que podría lograrse un injerto sostenido sin "ablación" o eliminación de la médula huésped. Los estudios preclínicos demostraron en animales pequeños y grandes que se puede lograr un quimerismo mixto sostenido con regímenes preparatorios que consisten en dosis de TBI tan bajas como 100-300 cGy (en comparación, los regímenes de intensidad estándar generalmente emplean 1000 cGy o más en combinación con quimioterapia).

Este enfoque se tradujo por primera vez en un ensayo clínico en el que participaron 45 adultos con neoplasias malignas hematológicas que no eran candidatos para el acondicionamiento estándar debido a su edad avanzada o comorbilidades graves. Usando una dosis única de 200 cGy de TBI, se logró un injerto sostenido en el 80 % de los casos y, sorprendentemente, la mortalidad relacionada con el trasplante fue solo del 6,7 % en este frágil grupo de pacientes a los 14 meses. También es notable que estos trasplantes se realizaron principalmente en el ámbito ambulatorio: la duración media de la hospitalización fue de 1 día. El acondicionamiento basado en TBI en dosis bajas también se ha utilizado de manera segura y efectiva para bebés y niños con inmunodeficiencia combinada grave y otras inmunodeficiencias graves, que se someten a trasplantes de donantes relacionados y no relacionados. Esta experiencia clínica sugiere fuertemente que si se puede desarrollar un régimen de acondicionamiento de TBI de dosis baja efectivo para niños con enfermedades no malignas, podría transformar el BMT de un procedimiento costoso, altamente mórbido y, a veces, que quita la vida, a un procedimiento relativamente económico, seguro y saludable. -tolerado.

Miles y miles de niños en todo el mundo sufren de enfermedad de células falciformes y talasemia mayor. Existe una miríada de otras enfermedades hematológicas no malignas graves menos comunes, que tienen efectos aún más devastadores, para las cuales el HSCT sigue siendo la única cura viable. El acondicionamiento basado en TBI en dosis bajas representa un enfoque mínimamente tóxico para el trasplante para estos niños; sin embargo, se necesita una forma de superar la aloinmunización para que este enfoque sea más efectivo. Alefacept, el único agente actualmente aprobado por la FDA que se dirige específicamente a las células T de memoria, creen los investigadores, es la clave para hacer que el condicionamiento basado en TBI en dosis bajas sea más efectivo y, por lo tanto, podría alterar drásticamente el campo de trasplante para enfermedades no malignas. es necesario desarrollar un injerto de donantes sostenido.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

3

Fase

  • No aplica

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

No mayor que 19 años (Niño, Adulto)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  1. Debe tener entre 0 y 21 años de edad en el momento de la admisión para el trasplante.
  2. Debe haber sido transfundido con al menos cinco unidades de plaquetas, eritrocitos o granulocitos (parcial o total)

  3. Debe tener una de las siguientes enfermedades:

    (a) talasemia de hemoglobina SS o hemoglobina SB Sβ0 y cumple con uno de los criterios a continuación para tener enfermedad de células falciformes grave (i) Evento previo del sistema nervioso central que dura más de 24 horas, más evidencia objetiva de vasculopatía del SNC en imágenes, con o sin neurología residual (ii) Episodios vasooclusivos dolorosos frecuentes (≥ 3 por año durante 2 años) (definidos como episodios que duran ≥ 4 horas y requieren hospitalización o tratamiento ambulatorio con opioides/opiáceos parenterales). También debe tener (iii) eventos de síndrome torácico agudo recurrentes (≥ 3 en la vida) que hayan requerido exanguinotransfusión o terapia transfusional crónica. (iv) Cualquier combinación de ≥ 3 episodios de síndrome torácico agudo y episodios de dolor vasooclusivo (definidos como se indica arriba) al año durante 3 años. (v) Enfermedad pulmonar falciforme en estadio I o II (consulte el apéndice 1) (vi) Hipertensión pulmonar, medida por la velocidad del chorro regurgitante tricuspídeo (TRV) de más de 2,5 m/s (vii) Osteonecrosis que afecta a múltiples articulaciones. (viii) Nefropatía de células falciformes con insuficiencia renal moderadamente grave TFG estimada ≥30 ml/min, pero ≤60 ml/min/1,73 m2 (Requiere valoración por nefrólogo). (b) Talasemia mayor (c) Trombastenia de Glanzmann (d) Síndrome de Wiskott-Aldrich (e) Enfermedad granulomatosa crónica (f) Neutropenia congénita grave (g) Deficiencia de adhesión leucocitaria (h) Síndrome de Shwachman-Diamond (i) Anemia de Diamond-Blackfan (j) Anemia de Fanconi (k) Disqueratosis congénita (l) Síndrome de Chediak-Higashi (m) Anemia aplásica severa adquirida (inmune, no hereditaria, no congénita) (solo pacientes cuya mejor fuente de injerto es un donante emparentado no compatible, no emparentado donante de médula ósea o unidad de sangre del cordón umbilical) (n) Otros síndromes hereditarios o congénitos de insuficiencia medular complicados con anemia aplásica grave (o) Otros trastornos hereditarios o congénitos de los glóbulos rojos que requieren terapia transfusional crónica mensual. (p) Otros trastornos plaquetarios hereditarios o congénitos que resultaron en al menos tres hospitalizaciones en los últimos dos años por sangrado. (q) Otros trastornos de granulocitos hereditarios o congénitos que resultaron en al menos tres hospitalizaciones en los últimos dos años por infección.

  4. Debe tener un hermano HLA idéntico disponible (relacionado con compatibilidad HLA), un padre o hermano no idéntico HLA que sea compatible con al menos siete de ocho loci (la falta de coincidencia puede ser a nivel de alelo o antígeno), un donante adulto no relacionado que sea compatible en menos siete de ocho loci (la falta de coincidencia puede ser a nivel de alelo o antígeno) o una unidad de sangre de cordón umbilical no relacionada que sea compatible en cinco de seis loci (A (nivel de antígeno), B (nivel de antígeno), DRB1 (nivel de alelo)) y proporciona una dosis mínima de TNC previa a la criopreservación de 5,0 x 107 TNC/kg de peso del receptor.

Criterio de exclusión:

  1. Linfohistiocitosis hemofagocítica u otro trastorno caracterizado por disfunción de las células NK, ya que el efecto de alefacept está mediado por las células NK.
  2. Cirrosis comprobada por biopsia (puntuación IV).
  3. ECF enfermedad pulmonar crónica ≥ estadio III (ver apéndice 1)
  4. Disfunción renal grave definida como una TFG estimada <30 ml/min.
  5. Disfunción cardíaca severa definida como fracción de acortamiento < 25%.
  6. Deterioro neurológico grave distinto de la hemiplejía sola, definido como coeficiente intelectual de escala completa ≤ 70, tetraplejía o paraplejía, incapacidad para deambular, incapacidad para comunicarse sin un dispositivo de asistencia o cualquier impedimento que resulte en una disminución de la puntuación de rendimiento de Lansky a <50 %.
  7. Puntuación de desempeño funcional de Karnofsky o Lansky < 50%
  8. Seropositividad al VIH confirmada.
  9. Paciente con toxicidad crónica no especificada lo suficientemente grave como para afectar negativamente la capacidad del paciente para tolerar el trasplante de médula ósea.
  10. El paciente o los tutores del paciente no pueden comprender la naturaleza y los riesgos inherentes al proceso de BMT.
  11. Antecedentes de falta de cumplimiento de la atención médica que pondrían en peligro el curso del trasplante.
  12. La paciente está embarazada o lactando
  13. Donante que por razones psicológicas, fisiológicas o médicas no puede tolerar una extracción de médula ósea o recibir anestesia general.
  14. El donante está infectado por el VIH.
  15. La donante está embarazada
  16. Paciente con talasemia de hemoglobina SS o hemoglobina Sβ0 que es elegible para uno de los dos ensayos de acondicionamiento mieloablativo que actualmente lleva a cabo el Centro Aflac (SALT: Trasplante de sangre de cordón umbilical y médula ósea de donantes alternativos para niños con enfermedad de células falciformes de alto riesgo busulfán, Acondicionamiento de fludarabina, ATG y ciclofosfamida en dosis reducida para el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas en pacientes con enfermedad de células falciformes grave: un estudio piloto
  17. Pacientes con talasemia mayor que sean elegibles para cualquier estudio multicéntrico en el que estemos participando.
  18. Pacientes cuya mejor fuente de injerto es una unidad de sangre de cordón/donante relacionado o no relacionado que no coincide y la prueba de anticuerpos HLA del paciente (ver a continuación) demuestra un anticuerpo dirigido contra la molécula HLA dispar.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Alefacecept
Los sujetos pediátricos con enfermedades no malignas (ENM) recibirán preacondicionamiento con alefacept 0,5 mg/kg/dosis i.v. con la primera dosis dividida en los días -40 y -39 y las dosis restantes administradas en los días -33, -26, -19 y -12 (p. semanalmente por 5 dosis).
Droga: Alefacecept
0,25 mg/kg IV el día -40 y el día -39 0,5 mg/kg IV los días -33, -26, -19 y -12 Alefacept se diluyó en agua estéril (2 ml de volumen total) y se administró por vía i.v. empuje seguido de un enjuague con solución salina normal según el prospecto.
Otros nombres:
  • Amevive

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Viabilidad del preacondicionamiento de Alefacept, medida por el número de sujetos con injerto de donante completo
Periodo de tiempo: Dos años después del trasplante
Todos los sujetos recibieron alefacept antes del trasplante de células madre hematopoyéticas y fueron seguidos hasta al menos dos años después del trasplante para garantizar el éxito del injerto.
Dos años después del trasplante

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Número de participantes que expresaron toxicidad relacionada con el régimen de grado 2 o 3
Periodo de tiempo: Día 42 postrasplante
La toxicidad relacionada con el régimen se midió utilizando los criterios de Bearman. Los criterios de Bearman clasifican los niveles de toxicidad en Grado 1, Grado 2, Grado 3 y Grado 4. En este sistema, la toxicidad de grado I es reversible sin tratamiento y la de grado 2 no pone en peligro la vida, pero requiere tratamiento. El grado 3 requiere intervención de soporte vital y el grado 4 es fatal. Se determinó que todas las toxicidades relacionadas con el régimen eran improbables atribuibles al fármaco del estudio.
Día 42 postrasplante
Número de participantes que expresaron un injerto de neutrófilos exitoso
Periodo de tiempo: Día 100 postrasplante
El injerto de neutrófilos se evaluó con neutrófilos absolutos >500*10^8/kg a los 100 días después del trasplante. Los neutrófilos se contaron realizando un hemograma completo (CBC).
Día 100 postrasplante
Incidencia de quimerismo de donantes de CD3 mayor o igual al 85 %
Periodo de tiempo: Día 30 postrasplante
El quimerismo CD3 se midió a partir de linfocitos de sangre periférica 30 días después del trasplante. El análisis de quimerismo de ADN se realizó mediante polimorfismo de longitud de fragmento amplificado.
Día 30 postrasplante
Incidencia del 100 % de quimerismo de donantes de CD33
Periodo de tiempo: Día 30 postrasplante
El quimerismo CD33 se midió a partir de linfocitos de sangre periférica 30 días después del trasplante. El análisis de quimerismo de ADN se realizó mediante polimorfismo de longitud de fragmento amplificado.
Día 30 postrasplante
Número de participantes que experimentaron la enfermedad aguda de injerto contra huésped (aGVHD), medido por NIH Consensus Criteria (NCC) Puntaje: Grado II-IV
Periodo de tiempo: Día 30 postrasplante
Incidencia acumulada de puntuación de aGVHD de grado II-IV a los 30 días. Los criterios de clasificación y gravedad del Consenso de los NIH incluyen evaluaciones físicas de la piel, la cavidad bucal, los ojos, datos ginecológicos y de laboratorio e informes de pacientes. Cada dominio se puntúa desde el Grado 0 (sin afectación) al Grado IV (implicación grave).
Día 30 postrasplante
Número de participantes que experimentaron la enfermedad crónica de injerto contra huésped (cGVHD), medido por el NIH Criteria Consensus (NCC)
Periodo de tiempo: Día 100 postrasplante
Se emplearon los criterios de gravedad de la enfermedad crónica de injerto contra huésped (cGVHD) recomendados por el NIH Criteria Consensus (NCC). El número de órganos afectados y la gravedad de la enfermedad en estos órganos dictaron la puntuación general global utilizada para definir la enfermedad como leve, moderada o grave. La enfermedad leve indica compromiso de uno o dos órganos, cada uno con una puntuación máxima de 1. La enfermedad moderada indica compromiso de tres o más órganos con una puntuación de 2 en cualquier órgano individual, o afectación pulmonar con una puntuación de 1. La EICH global grave se define por una puntuación de 3 en cualquier órgano, o una puntuación de pulmón de 2.
Día 100 postrasplante

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

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Emory University

Colaboradores

Children's Healthcare of Atlanta

Investigadores

  • Investigador principal: John Horan, MD, Emory University/Children's Healthcare of Atlanta

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

1 de septiembre de 2010

Finalización primaria (Actual)

1 de septiembre de 2013

Finalización del estudio (Actual)

1 de septiembre de 2013

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

15 de septiembre de 2010

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

18 de marzo de 2011

Publicado por primera vez (Estimar)

22 de marzo de 2011

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

27 de julio de 2017

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

24 de julio de 2017

Última verificación

1 de julio de 2017

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • IRB00039680
  • BMT Alefacept (Otro identificador: Other)

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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