Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Alefacept og allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon

24. juli 2017 oppdatert av: John Horan, Emory University

Alefacept og allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon for barn med ikke-maligne sykdommer som har blitt multiplisert transfusert: en pilotstudie

Allogen blod- og margtransplantasjon er fortsatt den eneste levedyktige kuren for barn som lider av mange alvorlige ikke-maligne hematologiske sykdommer. Transplantasjon medfører imidlertid høy risiko for dødelige komplikasjoner. Mye av risikoen stammer fra bruk av høydose stråling og kjemoterapi for kondisjonering, behandlingen gitt rett før transplantasjon som eliminerer pasientens marg og immunsystem, og effektivt forhindrer avvisning av donorcellene. Forsøk på å gjøre blod- og margtransplantasjon tryggere for barn med ikke-maligne sykdommer ved å bruke lavere doser stråling og kjemoterapi har stort sett mislyktes på grunn av en høy grad av transplantatavstøting.

I mange slike tilfeller er det sannsynlig at transplantatet blir avvist fordi mottakeren er sensibilisert for proteiner på donorceller, inkludert benmargsceller, ved blodtransfusjoner. Dannelsen av hukommelsesimmunceller er et kjennetegn på sensibilisering, og disse hukommelsescellene er relativt ufølsomme for kjemoterapi og stråling. Alefacept, et medikament som brukes til å behandle psoriasis, på den annen side tømmer disse cellene selektivt. Etterforskerne gjennomfører en pilotstudie for å begynne å finne ut om inkorporering av alefacept i et lavdose-kondisjoneringsregime effektivt kan redusere sensibilisering og derved forhindre avstøting av allogene blod- og margtransplantasjoner for flerdobbelt transfuserte barn med ikke-maligne hematologiske sykdommer.

Studieoversikt

Status

Avsluttet

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Det er et stort antall alvorlige ikke-maligne sykdommer i barndommen, de fleste av dem medfødte og sjeldne, som kan korrigeres med HSCT. Disse sykdommene er alle preget av mangler, enten i antall eller i funksjon, av margavledede celler. Disse sykdommene påvirker vanligvis immun- eller blodceller og involverer ofte transfusjonsbehandling med erytrocytter, blodplater eller granulocytter. Eksempler på slike sykdommer inkluderer sigdcellesykdom, thalassemia major, Glanzmann trombasthenia, Wiskott-Aldrich syndrom, kronisk-granulomatøs sykdom, alvorlig medfødt nøytropeni, leukocyttadhesjonsmangel, Shwachman-Diamond syndrom, Diamond-Blackfan anemi-, fanconitaratose-anemi, dyskegeniratose. Chediak-Higashi syndrom og alvorlig aplastisk anemi.

Allogen blod HSCT, enten utført for en ondartet eller en ikke-malign tilstand, er avhengig av bruk av et pre-transplantasjonsbehandlingsregime. Tradisjonelt har svært høye doser kjemoterapi eller bestråling av hele kroppen blitt brukt som kondisjonering. Bruk av intensiv kondisjonering, som praktisk talt eliminerer vertsmargen og immunsystemet, kan imidlertid gi alvorlige og noen ganger dødelige infeksjoner og skader på vitale organer, som lever og lunge. Hos barn kan bruk av intensiv kondisjon også gi alvorlige seneffekter, inkludert hypogonadisme, hemmet vekst, nedsatt kognitiv utvikling og sekundære maligniteter.

I løpet av det siste tiåret har det vært et grep for å minimere risikoen for slike komplikasjoner ved å redusere intensiteten av kondisjoneringsregimer. Ekstra drivkraft for å redusere kondisjoneringsintensiteten oppsto fra observasjonen ved transplantasjon for talassemi og sigdcellesykdom at vedvarende blandet kimærisme, det vil si delvis donorengraftment, vanligvis er tilstrekkelig til å kurere ikke-maligne sykdommer. Denne observasjonen antydet at vedvarende engraftment kunne oppnås uten "ablasjon" eller eliminering av vertsmargen. Prekliniske studier viste i små og store dyr at vedvarende blandet kimærisme kan oppnås med preparative regimer bestående av TBI-doser så lave som 100-300 cGy (til sammenligning bruker standard intensitetsregimer vanligvis 1000 cGy eller mer i kombinasjon med kjemoterapi).

Denne tilnærmingen ble først oversatt i en klinisk studie som involverte 45 voksne med hematologiske maligniteter som ikke var kandidater for standard kondisjonering på grunn av høyere alder eller alvorlige komorbiditeter. Ved å bruke en enkelt 200 cGy-dose av TBI, ble vedvarende engraftment oppnådd i 80 % av tilfellene, og bemerkelsesverdig nok var transplantasjonsrelatert dødelighet bare 6,7 % i denne skrøpelige pasientgruppen etter 14 måneder. Det er også bemerkelsesverdig at disse transplantasjonene ble utført primært i poliklinisk setting - median lengde på sykehusinnleggelse var 1 dag. Lavdose TBI-basert kondisjonering har også blitt trygt og effektivt brukt for spedbarn og barn med alvorlig kombinert immunsvikt og andre alvorlige immundefekter, som gjennomgår relatert og urelatert donortransplantasjon. Denne kliniske erfaringen tyder sterkt på at hvis et effektivt lavdose TBI-kondisjoneringsregime kan utvikles for barn med ikke-maligne sykdommer, kan det forvandle BMT fra en kostbar, svært sykelig og noen ganger livtakende prosedyre til en relativt billig, trygg og godt. -tolerert en.

Tusenvis og tusenvis av barn over hele verden lider av sigdcellesykdom og thalassemia major. Det er en myriade av andre mindre vanlige alvorlige ikke-maligne hematologiske sykdommer, som har enda mer ødeleggende effekter, som HSCT fortsatt er den eneste levedyktige kuren for. Lavdose TBI-basert kondisjonering representerer en minimalt giftig tilnærming til transplantasjon for disse barna - en måte å overvinne alloimmunisering er imidlertid nødvendig for å gjøre denne tilnærmingen mer effektiv. Alefacept, det eneste for øyeblikket FDA-godkjente midlet som spesifikt retter seg mot minne-T-celler, mener etterforskerne, har nøkkelen til å gjøre lavdose-TBI-basert kondisjonering mer effektiv og kan derved dramatisk endre feltet for transplantasjon for ikke-maligne sykdommer. vedvarende donorengraftment må utvikles.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

3

Fase

  • Ikke aktuelt

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Forente stater
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Forente stater, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

Ikke eldre enn 19 år (Barn, Voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  1. Må være mellom 0-21 år ved innleggelse for transplantasjon
  2. Må ha blitt transfundert med minst fem blodplate-, erytrocytt- eller granulocyttenheter (delvis eller full)

  3. Må ha en av følgende sykdommer:

    (a) hemoglobin SS eller hemoglobin SB Sβ0 talassemi og oppfyller ett av kriteriene nedenfor for å ha alvorlig sigdcellesykdom (i) Tidligere hendelse i sentralnervesystemet som varer lenger enn 24 timer, pluss objektive bevis for CNS vaskulopati, med eller uten gjenværende nevrologisk funn (ii) Hyppige (≥ 3 per år i 2 år) smertefulle vaso-okklusive episoder (definert som episoder som varer ≥ 4 timer og krever sykehusinnleggelse eller poliklinisk behandling med parenterale opioider/opiater). Må også ha (iii) tilbakevendende (≥ 3 i livet) akutte brystsyndromhendelser som har nødvendiggjort utvekslingstransfusjon eller kronisk transfusjonsterapi. (iv) Enhver kombinasjon av ≥ 3 episoder med akutt brystsyndrom og vasookklusive smerteepisoder (definert som ovenfor) årlig i 3 år. (v) Stadium I eller II sigdlungesykdom (se vedlegg 1) (vi) Pulmonal hypertensjon, målt ved trikuspidal regurgitant jethastighet (TRV) større enn 2,5 m/s (vii) Osteonekrose som involverer flere ledd. (viii) Sigdcelle nefropati med moderat alvorlig nyresvikt estimert GFR ≥30 ml/min, men ≤60 ml/min/1,73 m2 (Krever vurdering av nefrolog). (b) Thalassemia major (c) Glanzmann trombasteni (d) Wiskott-Aldrich syndrom (e) Kronisk-granulomatøs sykdom (f) Alvorlig medfødt nøytropeni (g) Leukocyttadhesjonsmangel (h) Shwachman-Diamond syndrom (i) Diamond-Blackfan anemi (j) Fanconi-anemi (k) Dyskeratosis-congenita (l) Chediak-Higashi-syndrom (m) Ervervet (immun; ikke-arvet, ikke-medfødt) alvorlig aplastisk anemi (bare pasienter hvis beste graftkilde er en mismatchende beslektet donor, urelatert margdonor eller navlestrengsblodenhet) (n) Andre arvelige eller medfødte margsviktsyndromer komplisert av alvorlig aplastisk anemi (o) Andre arvelige eller medfødte røde blodlegemer som krever månedlig kronisk transfusjonsbehandling. (p) Andre arvelige eller medfødte blodplateforstyrrelser som har resultert i minst tre sykehusinnleggelser i løpet av de siste to årene for blødning. (q) Andre arvelige eller medfødte granulocyttsykdommer som har resultert i minst tre sykehusinnleggelser i løpet av de siste to årene for infeksjon.

  4. Må ha et tilgjengelig HLA-identisk søsken (HLA-matchet relatert), en ikke-HLA-identisk forelder eller søsken som matches med minst syv av åtte loci (mismatch kan være på et allel- eller antigennivå), en ikke-relatert voksen donor som matches på minst syv av åtte loci (mismatch kan være på et allel- eller antigennivå) eller en ubeslektet navlestrengsblodenhet som er matchet ved fem av seks loci (A (antigennivå), B (antigennivå), DRB1 (allelnivå)) og gir en minste TNC-dose før kryokonservering på 5,0 x 107 TNC/kg mottakervekt.

Ekskluderingskriterier:

  1. Hemofagocytisk lymfohistiocytose eller annen lidelse karakterisert av NK-celledysfunksjon, siden alefacepts effekt medieres av NK-celler.
  2. Biopsi påvist cirrhose (skår IV).
  3. SCD kronisk lungesykdom ≥ stadium III (se vedlegg 1)
  4. Alvorlig nyresvikt definert som estimert GFR på <30 ml/min.
  5. Alvorlig hjertedysfunksjon definert som forkortende fraksjon < 25 %.
  6. Alvorlig nevrologisk svekkelse bortsett fra hemiplegi alene, definert som fullskala IQ ≤ 70, quadriplegi eller paraplegi, manglende evne til å bevege seg, manglende evne til å kommunisere uten hjelpemidler, eller enhver svekkelse som resulterer i en reduksjon av Lansky ytelsesscore til <50 %.
  7. Karnofsky eller Lansky funksjonell ytelsespoeng < 50 %
  8. Bekreftet HIV-seropositivitet.
  9. Pasient med uspesifisert kronisk toksisitet alvorlig nok til å skade pasientens evne til å tolerere benmargstransplantasjon.
  10. Pasienten eller pasientens verge(r) er ikke i stand til å forstå naturen og risikoene som ligger i BMT-prosessen.
  11. Historie om manglende overholdelse av medisinsk behandling som ville sette transplantasjonsforløpet i fare.
  12. Pasienten er gravid eller ammer
  13. Donor som av psykologiske, fysiologiske eller medisinske årsaker ikke er i stand til å tolerere en benmargshøst eller motta generell anestesi.
  14. Donor er HIV-smittet.
  15. Donor er gravid
  16. Hemoglobin SS, eller hemoglobin Sβ0 thalassemipasient som er kvalifisert for en av de to studiene med myeloablativ kondisjonering som for tiden utføres av Aflac Center (SALT: Alternate-Donor Bone Marrow and Cord Blood Transplantation for Children with High-Risk Sickle Cell Disease Busulfan, fludarabin, ATG og redusert dose cyklofosfamid-kondisjonering for allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon hos pasienter med alvorlig sigdcellesykdom: en pilotstudie
  17. Pasienter med thalassemia major som er kvalifisert for enhver multisenterstudie vi deltar i.
  18. Pasienter hvis beste graftkilde er en beslektet eller urelatert donor-/navlestrengsblodenhet som er feiltilpasset og pasientens HLA-antistofftesting (se nedenfor) viser et antistoff rettet mot det forskjellige HLA-molekylet.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Alefacept
Pediatriske personer med ikke-maligne sykdommer (NMD) vil få prekondisjonering med alefacept 0,5 mg/kg/dose i.v. med den første dosen delt på dagene -40 og -39 og de resterende dosene gitt på dagene -33, -26, -19 og -12 (f.eks. ukentlig i 5 doser).
Legemiddel: Alefacept
0,25 mg/kg IV på dag -40 og dag -39 0,5 mg/kg IV på dag -33, -26, -19 og -12 Alefacept ble fortynnet i sterilt vann (2 ml totalt volum) og administrert via i.v. trykk etterfulgt av en normal saltvannsspyling per pakningsvedlegg.
Andre navn:
  • Amevive

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Gjennomførbarhet av Alefacept-prekondisjonering, målt etter antall forsøkspersoner med full donortransplantasjon
Tidsramme: To år etter transplantasjon
Alle forsøkspersoner fikk alefacept før hematopoetisk stamcelletransplantasjon og ble fulgt opp til minst to år etter transplantasjon for å sikre vellykket engraftment.
To år etter transplantasjon

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Antall deltakere som uttrykte grad 2 eller 3 regimerelatert toksisitet
Tidsramme: Dag 42 etter transplantasjon
Regimelatert toksisitet ble målt ved å bruke Bearman-kriteriene. Bearman-kriteriene graderer toksisitetsnivåer i grad 1, grad 2, grad 3 og grad 4. I dette systemet er grad I toksisitet reversibel uten behandling og grad 2 er ikke livstruende, men krever behandling. Grad 3 krever livsstøttende intervensjon og grad 4 er dødelig. Alle regimerelaterte toksisiteter ble bestemt til å være usannsynlig å tilskrives studiemedikamentet.
Dag 42 etter transplantasjon
Antall deltakere som ga uttrykk for vellykket nøytrofilinnplanting
Tidsramme: Dag 100 etter transplantasjon
Nøytrofilengraft ble vurdert med absolutte nøytrofiler >500*10^8/kg 100 dager etter transplantasjon. Nøytrofiler ble talt ved å utføre en fullstendig blodcelletall (CBC).
Dag 100 etter transplantasjon
Forekomst av større enn eller lik 85 % CD3-donorkimerisme
Tidsramme: Dag 30 etter transplantasjon
CD3-kimerisme ble målt fra perifere blodlymfocytter 30 dager etter transplantasjon. DNA-kimerismeanalyse ble utført ved amplifisert fragmentlengdepolymorfisme.
Dag 30 etter transplantasjon
Forekomst av 100 % CD33-donorkimerisme
Tidsramme: Dag 30 etter transplantasjon
CD33-kimerisme ble målt fra perifere blodlymfocytter 30 dager etter transplantasjon. DNA-kimerismeanalyse ble utført ved amplifisert fragmentlengdepolymorfisme.
Dag 30 etter transplantasjon
Antall deltakere som opplevde akutt graft-versus-host-sykdom (aGVHD), målt ved NIH Consensus Criteria (NCC) Score: Grad II-IV
Tidsramme: Dag 30 etter transplantasjon
Kumulativ forekomst av grad II-IV aGVHD-score ved 30 dager. NIH Consensus gradering og alvorlighetskriterier inkluderer fysiske vurderinger av hud, munnhule, øyne, gynekologiske og laboratoriedata og pasientrapporter. Hvert domene scores fra grad 0 (ingen involvering) til grad IV (alvorlig involvering).
Dag 30 etter transplantasjon
Antall deltakere som opplevde kronisk graft-versus-host-sykdom (cGVHD), målt ved NIH Criteria Consensus (NCC)
Tidsramme: Dag 100 etter transplantasjon
Alvorlighetskriteriene for kronisk graft-versus-host-sykdom (cGVHD) anbefalt av NIH Criteria Consensus (NCC) ble brukt. Antall involverte organer og alvorlighetsgraden av sykdommen i disse organene dikterte den globale oppsummeringsskåren som ble brukt for å definere sykdommen som mild, moderat eller alvorlig. Mild sykdom indikerer ett eller to organer involvert hver med en maksimal score på 1. Moderat sykdom indikerer tre eller flere organer involvert med en score på 2 i ethvert enkelt organ, eller lungeinvolvering med en score på 1. Alvorlig global GVHD er definert av en score på 3 i et hvilket som helst organ, eller en lungeskår på 2.
Dag 100 etter transplantasjon

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Emory University

Samarbeidspartnere

Children's Healthcare of Atlanta

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: John Horan, MD, Emory University/Children's Healthcare of Atlanta

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

1. september 2010

Primær fullføring (Faktiske)

1. september 2013

Studiet fullført (Faktiske)

1. september 2013

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

15. september 2010

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

18. mars 2011

Først lagt ut (Anslag)

22. mars 2011

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

27. juli 2017

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

24. juli 2017

Sist bekreftet

1. juli 2017

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • IRB00039680
  • BMT Alefacept (Annen identifikator: Other)

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Kliniske studier på Sigdcellesykdom

Kliniske studier på Alefacept

Søk i lignende forsøk

Sponsorer og samarbeidspartnere

Medisinsk tilstand

Legemiddelintervensjoner

CROs by country

CROs in India

Forhold

Sjeldne sykdommer

Legemiddelintervensjoner

Kosttilskudd

Sponsor / samarbeidspartnere

Steder

3
Abonnere