Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Alefacept og allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation

24. juli 2017 opdateret af: John Horan, Emory University

Alefacept og allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation til børn med ikke-maligne sygdomme, der er blevet multipliceret transfunderet: en pilotundersøgelse

Allogen blod- og marvtransplantation er fortsat den eneste levedygtige kur for børn, der lider af mange alvorlige ikke-maligne hæmatologiske sygdomme. Transplantation medfører dog en høj risiko for fatale komplikationer. En stor del af risikoen stammer fra brugen af ​​højdosis stråling og kemoterapi til konditionering, den behandling, der administreres lige før transplantationen, og som eliminerer patienternes marv og immunsystem, og effektivt forhindrer afstødning af donorcellerne. Forsøg på at gøre blod- og marvtransplantation sikrere for børn med ikke-maligne sygdomme ved at bruge lavere doser af stråling og kemoterapi er stort set mislykkedes på grund af en høj frekvens af transplantatafstødning.

I mange sådanne tilfælde er det sandsynligt, at transplantatet afvises, fordi modtageren er sensibiliseret over for proteiner på donorceller, herunder knoglemarvsceller, ved blodtransfusioner. Dannelsen af ​​hukommelsesimmunceller er et kendetegn for sensibilisering, og disse hukommelsesceller er relativt ufølsomme over for kemoterapi og stråling. Alefacept, et lægemiddel, der bruges til at behandle psoriasis, udtømmer på den anden side selektivt disse celler. Efterforskerne udfører et pilotstudie for at begynde at afgøre, om inkorporering af alefacept i et lavdosis-konditioneringsregime effektivt kan afbøde sensibilisering og derved forhindre afstødning af allogene blod- og marvtransplantationer for multiple transfunderede børn med ikke-maligne hæmatologiske sygdomme.

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

Der er et stort antal alvorlige ikke-maligne sygdomme i barndommen, de fleste af dem medfødte og sjældne, som kan korrigeres med HSCT. Disse sygdomme er alle karakteriseret ved mangler, enten i antal eller i funktion, af marv-afledte celler. Disse sygdomme påvirker normalt immun- eller blodceller og involverer ofte transfusionsbehandling med erytrocytter, blodplader eller granulocytter. Eksempler på sådanne sygdomme indbefatter seglcellesygdom, thalassæmi major, Glanzmann trombastheni, Wiskott-Aldrich syndrom, kronisk granulomatøs sygdom, svær medfødt neutropeni, leukocytadhæsionsmangel, Shwachman-Diamond syndrom, Diamond-Blackfan anæmi, dyskegeniratose, dyskegeniratose, dyskegeniratose. Chediak-Higashi syndrom og svær aplastisk anæmi.

Allogent blod HSCT, uanset om det udføres for en malign eller en ikke-malign tilstand, er afhængig af brugen af ​​et præ-transplantationskonditioneringsregime. Traditionelt er meget høje doser af kemoterapi eller total kropsbestråling blevet brugt som konditionering. Anvendelsen af ​​intensiv konditionering, som praktisk talt eliminerer værtsmarven og immunsystemet, kan imidlertid fremkalde alvorlige og nogle gange dødelige infektioner og skader på vitale organer, såsom lever og lunger. Hos børn kan brugen af ​​intensiv konditionering også give alvorlige senfølger, herunder hypogonadisme, hæmmet vækst, nedsat kognitiv udvikling og sekundære maligniteter.

I løbet af det seneste årti har der været et skridt til at minimere risikoen for sådanne komplikationer ved at reducere intensiteten af ​​konditioneringsregimer. Ekstra drivkraft til at reducere konditioneringsintensiteten opstod fra observationen ved transplantation for thalassæmi og seglcellesygdom, at vedvarende blandet kimærisme, det vil sige delvis donorengraftment, sædvanligvis er tilstrækkelig til at helbrede ikke-maligne sygdomme. Denne observation antydede, at vedvarende engraftment kunne opnås uden "ablation" eller eliminering af værtsmarven. Prækliniske undersøgelser viste i små og store dyr, at vedvarende blandet kimærisme kan opnås med præparative regimer bestående af TBI-doser så lave som 100-300 cGy (til sammenligning anvender standardintensitetsregimer typisk 1000 cGy eller mere i kombination med kemoterapi).

Denne tilgang blev først oversat i et klinisk forsøg, der involverede 45 voksne med hæmatologiske maligniteter, som ikke var kandidater til standardkonditionering på grund af ældre alder eller alvorlige følgesygdomme. Ved at bruge en enkelt 200 cGy dosis af TBI opnåedes vedvarende engraftment i 80 % af tilfældene, og bemærkelsesværdigt var transplantationsrelateret dødelighed kun 6,7 % i denne svage gruppe af patienter efter 14 måneder. Det er også bemærkelsesværdigt, at disse transplantationer primært blev udført ambulant - den gennemsnitlige længde af indlæggelsen var 1 dag. Lavdosis TBI-baseret konditionering er også blevet sikkert og effektivt brugt til spædbørn og børn med svær kombineret immundefekt og andre alvorlige immundefekter, der gennemgår relateret og ikke-relateret donortransplantation. Denne kliniske erfaring tyder kraftigt på, at hvis et effektivt lavdosis TBI-konditioneringsregime kan udvikles til børn med ikke-maligne sygdomme, kan det transformere BMT fra en dyr, meget sygelig og nogle gange livtagende procedure til en relativt billig, sikker og velfungerende procedure. -tolereret en.

Tusinder og atter tusinder af børn over hele verden lider af seglcellesygdom og thalassæmi major. Der er et utal af andre mindre almindelige alvorlige ikke-maligne hæmatologiske sygdomme, som har endnu mere ødelæggende virkninger, som HSCT fortsat er den eneste levedygtige kur mod. Lavdosis TBI-baseret konditionering repræsenterer en minimalt giftig tilgang til transplantation for disse børn - en måde at overvinde alloimmunisering er dog nødvendig for at gøre denne tilgang mere effektiv. Alefacept, det eneste i øjeblikket godkendte af FDA, der specifikt retter sig mod hukommelses-T-celler, mener efterforskerne, har nøglen til at gøre lavdosis TBI-baseret konditionering mere effektiv og kan derved dramatisk ændre transplantationsområdet for ikke-maligne sygdomme. vedvarende donorengraftment skal udvikles.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

3

Fase

  • Ikke anvendelig

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Forenede Stater
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Forenede Stater, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

Ikke ældre end 17 år (Barn, Voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Alle

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  1. Skal være mellem 0-21 år på tidspunktet for indlæggelse til transplantation
  2. Skal have været transfunderet med mindst fem blodplade-, erytrocyt- eller granulocytenheder (delvis eller fuld)

  3. Skal have en af ​​følgende sygdomme:

    (a) hæmoglobin SS eller hæmoglobin SB Sβ0 thalassæmi og opfylder et af nedenstående kriterier for at have svær seglcellesygdom (i) Tidligere hændelse i centralnervesystemet, der varer længere end 24 timer, plus objektiv billeddiagnostisk bevis for CNS vaskulopati, med eller uden resterende neurologisk fund (ii) Hyppige (≥ 3 om året i 2 år) smertefulde vaso-okklusive episoder (defineret som episoder, der varer ≥ 4 timer og kræver hospitalsindlæggelse eller ambulant behandling med parenterale opioider/opiater). Skal også have (iii) tilbagevendende (≥ 3 i livet) akutte brystsyndrom-hændelser, som har nødvendiggjort udvekslingstransfusion eller kronisk transfusionsterapi. (iv) Enhver kombination af ≥ 3 episoder med akut brystsyndrom og vasookklusive smerteepisoder (defineret som ovenfor) årligt i 3 år. (v) Stadie I eller II segllungesygdom (se bilag 1) (vi) Pulmonal hypertension, målt ved tricuspid regurgitant jethastighed (TRV) på mere end 2,5 m/s (vii) Osteonekrose, der involverer flere led. (viii) Seglcelle nefropati med moderat alvorlig nyreinsufficiens estimeret GFR ≥30 ml/min, men ≤60 ml/min/1,73 m2 (Kræver vurdering af nefrolog). (b) Thalassæmi major (c) Glanzmann trombastheni (d) Wiskott-Aldrich syndrom (e) Kronisk-granulomatøs sygdom (f) Svær medfødt neutropeni (g) Leukocytadhæsionsmangel (h) Shwachman-Diamond syndrom (i) Diamond-Blackfan anæmi (j) Fanconi anæmi (k) Dyskeratosis-congenita (l) Chediak-Higashi syndrom (m) Erhvervet (immun; ikke-arvelig, ikke-medfødt) svær aplastisk anæmi (kun patienter, hvis bedste transplantatkilde er en mismatchet relateret donor, ikke-relateret marvdonor eller navlestrengsblodsenhed) (n) Andre arvelige eller medfødte marvsvigtsyndromer kompliceret af svær aplastisk anæmi (o) Andre arvelige eller medfødte røde blodlegemer, der kræver månedlig kronisk transfusionsbehandling. (p) Andre arvelige eller medfødte blodpladesygdomme, der resulterer i mindst tre indlæggelser inden for de seneste to år på grund af blødning. (q) Andre arvelige eller medfødte granulocytlidelser, der resulterer i mindst tre indlæggelser inden for de seneste to år på grund af infektion.

  4. Skal have en tilgængelig HLA-identisk søskende (HLA-matchet relateret), en ikke-HLA-identisk forælder eller søskende, som matches med mindst syv ud af otte loci (mismatch kan være på et allel- eller antigenniveau), en ikke-relateret voksen donor, som matches ved mindst syv ud af otte loci (mismatch kan være på et allel- eller antigenniveau) eller en ikke-relateret navlestrengsblodsenhed, der matches ved fem ud af seks loci (A (antigenniveau), B (antigenniveau), DRB1 (allelniveau)) og giver en minimum TNC-dosis før kryokonservering på 5,0 x 107 TNC/kg modtagervægt.

Ekskluderingskriterier:

  1. Hæmofagocytisk lymfohistiocytose eller anden lidelse karakteriseret ved NK-celledysfunktion, da alefacepts virkning medieres af NK-celler.
  2. Biopsi påvist cirrhose (score IV).
  3. SCD kronisk lungesygdom ≥ stadium III (se bilag 1)
  4. Alvorlig nyreinsufficiens defineret som estimeret GFR på <30 ml/min.
  5. Alvorlig hjertedysfunktion defineret som afkortningsfraktion < 25 %.
  6. Alvorlig neurologisk svækkelse bortset fra hemiplegi alene, defineret som fuldskala IQ ≤ 70, quadriplegi eller paraplegi, manglende evne til at bevæge sig, manglende evne til at kommunikere uden hjælpemidler eller enhver form for svækkelse, der resulterer i et fald i Lansky præstationsscore til <50 %.
  7. Karnofsky eller Lansky funktionel præstationsscore < 50 %
  8. Bekræftet HIV seropositivitet.
  9. Patient med uspecificeret kronisk toksicitet alvorlig nok til skadeligt at påvirke patientens evne til at tolerere knoglemarvstransplantation.
  10. Patient eller patientens værge(r) ude af stand til at forstå arten og risiciene forbundet med BMT-processen.
  11. Historie om manglende overholdelse af lægebehandling, der ville bringe transplantationsforløbet i fare.
  12. Patienten er gravid eller ammer
  13. Donor, der af psykologiske, fysiologiske eller medicinske årsager ikke er i stand til at tolerere en knoglemarvshøst eller modtage generel anæstesi.
  14. Donor er HIV-smittet.
  15. Donor er gravid
  16. Hæmoglobin SS, eller hæmoglobin Sβ0 thalassæmipatient, som er berettiget til et af de to forsøg med myeloablativ konditionering, der i øjeblikket udføres af Aflac Center (SALT: Alternate-Donor Bone Marrow and Cord Blood Transplantation for Children with High-Risk Sickle Cell Disease Busulfan, fludarabin, ATG og reduceret dosis cyclophosphamid-konditionering til allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation hos patienter med svær seglcellesygdom: en pilotundersøgelse
  17. Patienter med thalassæmi major, som er kvalificerede til enhver multicenterundersøgelse, vi deltager i.
  18. Patienter, hvis bedste transplantatkilde er en beslægtet eller ikke-relateret donor-/navlestrengsblod-enhed, der ikke matcher hinanden, og patientens HLA-antistoftest (se nedenfor) viser et antistof rettet mod det forskellige HLA-molekyle.

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: Alefacept
Pædiatriske forsøgspersoner med ikke-maligne sygdomme (NMD) vil modtage prækonditionering med alefacept 0,5 mg/kg/dosis i.v. med den første dosis opdelt på dag -40 og -39 og de resterende doser givet på dag -33, -26, -19 og -12 (f.eks. ugentligt i 5 doser).
Medicin: Alefacept
0,25 mg/kg IV på dag -40 og dag -39 0,5 mg/kg IV på dag -33, -26, -19 og -12 Alefacept blev fortyndet i sterilt vand (2 ml total volumen) og administreret via i.v. skub efterfulgt af en normal skyl med saltvand pr. indlægsseddel.
Andre navne:
  • Amevive

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Gennemførlighed af Alefacept-prækonditionering, målt efter antal forsøgspersoner med fuld donorengraftment
Tidsramme: To år efter transplantationen
Alle forsøgspersoner modtog alefacept før hæmatopoietisk stamcelletransplantation og blev fulgt op til mindst to år efter transplantationen for at sikre en vellykket engraftment.
To år efter transplantationen

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Antal deltagere, der udtrykte grad 2 eller 3 regime-relateret toksicitet
Tidsramme: Dag 42 efter transplantation
Regime-relateret toksicitet blev målt ved hjælp af Bearman-kriterierne. Bearman-kriterierne graderer toksicitetsniveauer i grad 1, grad 2, grad 3 og grad 4. I dette system er grad I-toksicitet reversibel uden behandling, og grad 2 er ikke livstruende, men kræver behandling. Grad 3 kræver livsstøttende intervention og grad 4 er dødelig. Alle regime-relaterede toksiciteter blev bestemt til at være usandsynlige, der kunne tilskrives undersøgelseslægemidlet.
Dag 42 efter transplantation
Antal deltagere, der gav udtryk for vellykket neutrofil engraftment
Tidsramme: Dag 100 efter transplantation
Neutrofilindplantning blev vurderet med absolutte neutrofiler >500*10^8/kg 100 dage efter transplantation. Neutrofiler blev talt ved at udføre en fuldstændig blodcelletælling (CBC).
Dag 100 efter transplantation
Forekomst af større end eller lig med 85 % CD3-donorkimerisme
Tidsramme: Dag 30 efter transplantation
CD3-kimerisme blev målt fra perifere blodlymfocytter 30 dage efter transplantation. DNA-kimerismeanalyse blev udført ved amplificeret fragmentlængdepolymorfi.
Dag 30 efter transplantation
Forekomst af 100 % CD33-donorkimerisme
Tidsramme: Dag 30 efter transplantation
CD33 kimærisme blev målt fra perifere blodlymfocytter 30 dage efter transplantation. DNA-kimerismeanalyse blev udført ved amplificeret fragmentlængdepolymorfi.
Dag 30 efter transplantation
Antal deltagere, der oplevede akut graft-versus-host-sygdom (aGVHD), målt ved NIH Consensus Criteria (NCC)-score: Grad II-IV
Tidsramme: Dag 30 efter transplantation
Kumulativ forekomst af grad II-IV aGVHD-score efter 30 dage. NIH Consensus gradering og alvorlighedskriterier omfatter fysiske vurderinger af hud, mundhule, øjne, gynækologiske data og laboratoriedata og patientrapporter. Hvert domæne bedømmes fra grad 0 (ingen involvering) til grad IV (alvorlig involvering).
Dag 30 efter transplantation
Antal deltagere, der oplevede kronisk graft-versus-host-sygdom (cGVHD), målt ved NIH Criteria Consensus (NCC)
Tidsramme: Dag 100 efter transplantation
Sværhedskriteriet for kronisk graft-versus-host-sygdom (cGVHD) anbefalet af NIH Criteria Consensus (NCC) blev anvendt. Antallet af involverede organer og sværhedsgraden af ​​sygdommen i disse organer dikterede den globale oversigtsscore, der blev brugt til at definere sygdommen som mild, moderat eller svær. Mild sygdom indikerer et eller to involverede organer hver med en maksimal score på 1. Moderat sygdom indikerer tre eller flere organer involveret med en score på 2 i ethvert individuelt organ, eller lungeinvolvering med en score på 1. Alvorlig global GVHD er defineret ved en score på 3 i ethvert organ eller en lungescore på 2.
Dag 100 efter transplantation

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Emory University

Samarbejdspartnere

Children's Healthcare of Atlanta

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: John Horan, MD, Emory University/Children's Healthcare of Atlanta

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Generelle publikationer

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

1. september 2010

Primær færdiggørelse (Faktiske)

1. september 2013

Studieafslutning (Faktiske)

1. september 2013

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

15. september 2010

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

18. marts 2011

Først opslået (Skøn)

22. marts 2011

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

27. juli 2017

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

24. juli 2017

Sidst verificeret

1. juli 2017

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • IRB00039680
  • BMT Alefacept (Anden identifikator: Other)

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Abonner