Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Алефацепт и аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

24 июля 2017 г. обновлено: John Horan, Emory University

Алефацепт и аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток детям с незлокачественными заболеваниями, перенесшим множественные трансфузии: пилотное исследование

Аллогенная трансплантация крови и костного мозга остается единственным действенным методом лечения детей, страдающих многими серьезными незлокачественными гематологическими заболеваниями. Однако трансплантация сопряжена с высоким риском фатальных осложнений. Большая часть риска связана с использованием высоких доз радиации и химиотерапии для кондиционирования, лечения, проводимого непосредственно перед трансплантацией, которое уничтожает костный мозг и иммунную систему пациента, эффективно предотвращая отторжение донорских клеток. Попытки сделать трансплантацию крови и костного мозга более безопасной для детей с незлокачественными заболеваниями путем использования более низких доз радиации и химиотерапии в значительной степени потерпели неудачу из-за высокого уровня отторжения трансплантата.

Во многих таких случаях вполне вероятно, что трансплантат отторгается из-за сенсибилизации реципиента к белкам донорских клеток, включая клетки костного мозга, в результате переливания крови. Формирование иммунных клеток памяти является отличительной чертой сенсибилизации, и эти клетки памяти относительно нечувствительны к химиотерапии и облучению. С другой стороны, алефацепт, препарат, используемый для лечения псориаза, избирательно истощает эти клетки. Исследователи проводят пилотное исследование, чтобы определить, может ли включение алефацепта в режим кондиционирования с низкими дозами эффективно смягчить сенсибилизацию и, таким образом, предотвратить отторжение аллогенных трансплантатов крови и костного мозга у детей с незлокачественными гематологическими заболеваниями.

Обзор исследования

Статус

Прекращено

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Существует большое количество тяжелых доброкачественных заболеваний детского возраста, большинство из которых врожденные и редкие, которые можно корригировать с помощью ТГСК. Все эти заболевания характеризуются дефицитом либо количества, либо функции клеток, происходящих из костного мозга. Эти заболевания обычно поражают иммунные клетки или клетки крови и часто включают трансфузионную терапию эритроцитами, тромбоцитами или гранулоцитами. Примеры таких заболеваний включают серповидноклеточную анемию, большую талассемию, тромбастению Гланцмана, синдром Вискотта-Олдрича, хроническую гранулематозную болезнь, тяжелую врожденную нейтропению, дефицит адгезии лейкоцитов, синдром Швахмана-Даймонда, анемию Даймонда-Блэкфана, анемию Фанкони, врожденный дискератоз, Синдром Чедиака-Хигаси и тяжелая апластическая анемия.

Аллогенная ТГСК крови, независимо от того, проводится ли она по поводу злокачественного или незлокачественного состояния, зависит от использования режима кондиционирования перед трансплантацией. Традиционно в качестве кондиционирования использовались очень высокие дозы химиотерапии или облучения всего тела. Однако использование интенсивного кондиционирования, которое практически уничтожает костный мозг и иммунную систему хозяина, может вызвать серьезные, а иногда и смертельные инфекции и повреждения жизненно важных органов, таких как печень и легкие. У детей использование интенсивного кондиционирования также может привести к серьезным отдаленным последствиям, включая гипогонадизм, задержку роста, нарушение когнитивного развития и вторичные злокачественные новообразования.

За последнее десятилетие были предприняты попытки свести к минимуму риск таких осложнений за счет снижения интенсивности режимов кондиционирования. Дополнительным стимулом для снижения интенсивности кондиционирования послужило наблюдение при трансплантации при талассемии и серповидно-клеточной анемии, что устойчивый смешанный химеризм, то есть частичное приживление донорского трансплантата, обычно достаточен для лечения незлокачественных заболеваний. Это наблюдение предполагает, что устойчивое приживление может быть достигнуто без «абляции» или элиминации костного мозга хозяина. Доклинические исследования на мелких и крупных животных продемонстрировали, что устойчивый смешанный химеризм может быть достигнут с помощью подготовительных схем, состоящих из таких низких доз, как 100-300 сГр (для сравнения, стандартные схемы интенсивности обычно используют 1000 сГр или более в сочетании с химиотерапией).

Этот подход впервые был реализован в клиническом исследовании с участием 45 взрослых с гематологическими злокачественными новообразованиями, которые не были кандидатами на стандартное кондиционирование из-за пожилого возраста или серьезных сопутствующих заболеваний. При использовании однократной дозы ЧМТ 200 сГр устойчивое приживление трансплантата было достигнуто в 80% случаев, и, что примечательно, смертность, связанная с трансплантацией, составила всего 6,7% в этой ослабленной группе пациентов через 14 месяцев. Примечательно также, что эти трансплантации выполнялись в основном в амбулаторных условиях — медиана продолжительности госпитализации составила 1 день. Кондиционирование на основе ЧМТ с низкими дозами также безопасно и эффективно используется для младенцев и детей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом и другими тяжелыми иммунодефицитами, перенесших трансплантацию родственного и неродственного донора. Этот клинический опыт убедительно свидетельствует о том, что, если будет разработана эффективная схема кондиционирования с низкими дозами ЧМТ для детей с незлокачественными заболеваниями, она может превратить ТКМ из дорогостоящей, крайне болезненной, а иногда и уносящей жизнь процедуры в относительно недорогую, безопасную и эффективную. - терпимый.

Тысячи и тысячи детей во всем мире страдают серповидно-клеточной анемией и большой талассемией. Существует множество других менее распространенных серьезных незлокачественных гематологических заболеваний, которые имеют еще более разрушительные последствия, для которых ТГСК остается единственным жизнеспособным лекарством. Кондиционирование на основе ЧМТ с низкими дозами представляет собой минимально токсический подход к трансплантации для этих детей, однако для повышения эффективности этого подхода необходим способ преодоления аллоиммунизации. Исследователи полагают, что алефацепт, единственный в настоящее время одобренный FDA агент, который специально воздействует на Т-клетки памяти, является ключом к повышению эффективности кондиционирования на основе ЧМТ в низких дозах и, таким образом, может кардинально изменить область трансплантации при доброкачественных заболеваниях. необходимо обеспечить устойчивое приживление донорского трансплантата.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

3

Фаза

  • Непригодный

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

Не старше 19 лет (Ребенок, Взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  1. Должен быть в возрасте от 0 до 21 года на момент госпитализации для трансплантации
  2. Должно быть перелито не менее пяти единиц тромбоцитов, эритроцитов или гранулоцитов (частично или полностью)

  3. Должен иметь одно из следующих заболеваний:

    (a) талассемия с гемоглобином SS или гемоглобином SB Sβ0 и соответствие одному из приведенных ниже критериев тяжелой серповидно-клеточной анемии (i) Предшествующее поражение центральной нервной системы, продолжавшееся более 24 часов, плюс объективные визуализационные признаки васкулопатии ЦНС с остаточными неврологическими симптомами или без них результаты (ii) частые (≥ 3 в год в течение 2 лет) болезненные вазоокклюзионные эпизоды (определяемые как эпизод продолжительностью ≥ 4 часов, требующий госпитализации или амбулаторного лечения парентеральными опиоидами/опиатами). Должен также иметь (iii) повторяющиеся (≥ 3 в течение жизни) явления острого грудного синдрома, которые потребовали обменного переливания крови или хронической трансфузионной терапии. (iv) Любая комбинация ≥ 3 эпизодов острого грудного синдрома и эпизодов вазоокклюзионной боли (как определено выше) ежегодно в течение 3 лет. (v) Стадия I или II серповидной болезни легких (см. Приложение 1) (vi) Легочная гипертензия, измеренная по скорости трикуспидальной регургитации (TRV) более 2,5 м/с (vii) Остеонекроз с вовлечением нескольких суставов. (viii) серповидноклеточная нефропатия с почечной недостаточностью средней степени тяжести; расчетная СКФ ≥30 мл/мин, но ≤60 мл/мин/1,73. м2 (требуется оценка у нефролога). (b) Большая талассемия (c) Тромбастения Гланцмана (d) Синдром Вискотта-Олдрича (e) Хроническая гранулематозная болезнь (f) Тяжелая врожденная нейтропения (g) Дефицит адгезии лейкоцитов (h) Синдром Швахмана-Даймонда (i) Анемия Даймонда-Блэкфана (j) Анемия Фанкони (k) Врожденный дискератоз (l) Синдром Чедиака-Хигаси (m) Приобретенная (иммунная; ненаследственная, не врожденная) тяжелая апластическая анемия (только пациенты, у которых лучшим источником трансплантата является несовместимый родственный донор, неродственный донор костного мозга или единица пуповинной крови) (n) Другие наследственные или врожденные синдромы недостаточности костного мозга, осложненные тяжелой апластической анемией (o) Другие наследственные или врожденные нарушения эритроцитов, требующие ежемесячной хронической трансфузионной терапии. (p) Другие наследственные или врожденные нарушения тромбоцитов, приведшие как минимум к трем госпитализациям в стационар за последние два года по поводу кровотечения. (q) Другие наследственные или врожденные нарушения гранулоцитов, приведшие как минимум к трем госпитализациям в стационар за последние два года по поводу инфекции.

  4. Должен иметь доступного HLA-идентичного брата или сестры (HLA-совместимого родственника), не HLA-идентичного родителя или брата или сестры, совпадающего по крайней мере по семи из восьми локусов (несовпадение может быть на уровне аллеля или антигена), неродственного взрослого донора, совпадающего по по меньшей мере семь из восьми локусов (несоответствие может быть на уровне аллеля или антигена) или неродственная единица пуповинной крови, совпадающая по пяти из шести локусов (A (уровень антигена), B (уровень антигена), DRB1 (уровень аллеля)) и обеспечивает минимальную дозу TNC перед криоконсервацией 5,0 x 107 TNC/кг веса реципиента.

Критерий исключения:

  1. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз или другое заболевание, характеризующееся дисфункцией NK-клеток, поскольку эффект алефацепта опосредован NK-клетками.
  2. Цирроз печени подтвержден биопсией (балл IV).
  3. ВСС хроническая болезнь легких ≥ III стадии (см. приложение 1)
  4. Тяжелая почечная дисфункция определяется как расчетная СКФ <30 мл/мин.
  5. Тяжелая сердечная дисфункция определяется как фракция укорочения < 25%.
  6. Тяжелые неврологические нарушения, кроме одной гемиплегии, определяемые как IQ по полной шкале ≤ 70, квадриплегия или параплегия, неспособность передвигаться, неспособность общаться без вспомогательного устройства или любое нарушение, приводящее к снижению оценки Лански до <50%.
  7. Функциональная оценка по Карновски или Лански < 50%
  8. Подтвержденная серопозитивность к ВИЧ.
  9. Пациент с неуточненной хронической токсичностью, достаточно серьезной, чтобы пагубно повлиять на способность пациента переносить трансплантацию костного мозга.
  10. Пациент или его опекун (опекуны) не в состоянии понять характер и риски, присущие процессу ТКМ.
  11. Несоблюдение медицинской помощи в анамнезе, что может поставить под угрозу ход трансплантации.
  12. Пациентка беременна или кормит грудью
  13. Донор, который по психологическим, физиологическим или медицинским причинам не может переносить забор костного мозга или общую анестезию.
  14. Донор ВИЧ-инфицирован.
  15. Донор беременна
  16. Гемоглобин SS или гемоглобин Sβ0 пациента с талассемией, который подходит для одного из двух испытаний миелоаблативного кондиционирования, проводимых в настоящее время центром Aflac (SALT: трансплантация костного мозга и пуповинной крови от альтернативного донора для детей с высоким риском серповидноклеточной анемии Бусульфан, флударабин, АТГ и циклофосфамид в сниженной дозе, кондиционирование для аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с тяжелой серповидно-клеточной анемией: пилотное исследование
  17. Пациенты с большой талассемией, которые подходят для любого многоцентрового исследования, в котором мы участвуем.
  18. Пациенты, у которых лучшим источником трансплантата является родственный или неродственный донор/единица пуповинной крови, которая не соответствует друг другу, и анализ пациента на антитела к HLA (см. ниже) демонстрирует наличие антител, направленных против другой молекулы HLA.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Алефацепт
Педиатрические субъекты с незлокачественными заболеваниями (НЗЗ) получат предварительное кондиционирование алефацептом 0,5 мг/кг/доза внутривенно. с разделением первой дозы на дни -40 и -39, а остальные дозы вводятся на дни -33, -26, -19 и -12 (например, еженедельно по 5 доз).
Лекарство: Алефацепт
0,25 мг/кг в/в в дни -40 и -39; 0,5 мг/кг в/в в дни -33, -26, -19 и -12. Алефацепт разводили в стерильной воде (общий объем 2 мл) и вводили внутривенно. толчок с последующим промыванием физиологическим раствором согласно листку-вкладышу.
Другие имена:
  • Амевив

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Осуществимость предварительного кондиционирования алефацептом, измеренная по количеству субъектов с полным приживлением донорского трансплантата
Временное ограничение: Два года после трансплантации
Все субъекты получали алефацепт до трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и наблюдались в течение не менее двух лет после трансплантации для обеспечения успешного приживления трансплантата.
Два года после трансплантации

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество участников с выраженной токсичностью 2 или 3 степени, связанной с режимом
Временное ограничение: День 42 после трансплантации
Токсичность, связанную с режимом, измеряли с использованием критериев Bearman. Критерии Бирмана оценивают уровни токсичности по степени 1, степени 2, степени 3 и степени 4. В этой системе степень токсичности I обратима без лечения, а степень 2 не опасна для жизни, но требует лечения. Степень 3 требует вмешательства в систему жизнеобеспечения, а степень 4 приводит к летальному исходу. Было установлено, что все виды токсичности, связанные с режимом, маловероятно связаны с исследуемым препаратом.
День 42 после трансплантации
Количество участников, продемонстрировавших успешное приживление нейтрофилов
Временное ограничение: 100-й день после трансплантации
Приживление нейтрофилов оценивали по абсолютному количеству нейтрофилов >500*10^8/кг через 100 дней после трансплантации. Нейтрофилы подсчитывали путем полного подсчета клеток крови (CBC).
100-й день после трансплантации
Частота химеризма доноров CD3 больше или равна 85%
Временное ограничение: 30-й день после трансплантации
Химеризм CD3 измеряли в лимфоцитах периферической крови через 30 дней после трансплантации. Анализ химеризма ДНК проводили по полиморфизму длин амплифицированных фрагментов.
30-й день после трансплантации
Частота случаев 100% CD33 донорского химеризма
Временное ограничение: 30-й день после трансплантации
Химеризм CD33 измеряли в лимфоцитах периферической крови через 30 дней после трансплантации. Анализ химеризма ДНК проводили по полиморфизму длин амплифицированных фрагментов.
30-й день после трансплантации
Количество участников, перенесших острую реакцию «трансплантат против хозяина» (оРТПХ), согласно критериям консенсуса NIH (NCC) Оценка: II-IV степень
Временное ограничение: 30-й день после трансплантации
Совокупная частота случаев оРТПХ II-IV степени через 30 дней. Критерии оценки и степени тяжести консенсуса NIH включают физические оценки кожи, полости рта, глаз, гинекологические и лабораторные данные и отчеты пациентов. Каждый домен оценивается от степени 0 (отсутствие вовлечения) до степени IV (тяжелое поражение).
30-й день после трансплантации
Количество участников, перенесших хроническую болезнь «трансплантат против хозяина» (cGVHD), измеренное с помощью консенсуса критериев NIH (NCC)
Временное ограничение: 100-й день после трансплантации
Были использованы критерии тяжести хронической реакции «трансплантат против хозяина» (cGVHD), рекомендованные NIH Criteria Consensus (NCC). Количество пораженных органов и тяжесть заболевания в этих органах диктовали общую суммарную оценку, используемую для определения заболевания как легкого, умеренного или тяжелого. Легкое заболевание указывает на поражение одного или двух органов, каждый с максимальной оценкой 1. Умеренное заболевание указывает на поражение трех или более органов с оценкой 2 в любом отдельном органе или поражение легких с оценкой 1. Тяжелая глобальная РТПХ определяется 3 балла в любом органе или 2 балла в легких.
100-й день после трансплантации

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Emory University

Соавторы

Children's Healthcare of Atlanta

Следователи

  • Главный следователь: John Horan, MD, Emory University/Children's Healthcare of Atlanta

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

1 сентября 2010 г.

Первичное завершение (Действительный)

1 сентября 2013 г.

Завершение исследования (Действительный)

1 сентября 2013 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

15 сентября 2010 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

18 марта 2011 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

22 марта 2011 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

27 июля 2017 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

24 июля 2017 г.

Последняя проверка

1 июля 2017 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • IRB00039680
  • BMT Alefacept (Другой идентификатор: Other)

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Клинические исследования Серповидно-клеточная анемия

Искать похожие исследования

Спонсоры и соавторы

Заболевания

Медикаментозные вмешательства

CROs by country

CROs in Bahrain

Заболевания

Редкие заболевания

Медикаментозные вмешательства

Пищевые добавки

Спонсор / Соавторы

Места

Подписаться