외래 진행성 만성 심부전 환자에서 간헐적 정맥주사 Levosimendan (LION-HEART)

LION-HEART 연구(외래 환자의 Levosimendan® 간헐적 투여: 진행성 만성 심장 부전에서 Natriuretic peptides에 미치는 영향)는 간헐적 정맥 내 투여의 효능과 안전성을 평가하는 다기관, 이중 맹검, 무작위, 병렬 그룹, 위약 대조 시험이었습니다. 진행성 만성 심부전이 있는 외래 환자에서 레보시멘단 용량.

연구 설계 및 감독 2010년 11월부터 2012년 12월 사이에 포함 기준을 충족하는 69명의 환자가 스페인의 12개 모집 센터에서 등록되었습니다(그림 1). 연구 프로토콜은 각 참여 센터의 기관 검토 위원회의 승인을 받았으며 헬싱키 선언(1996), International Conference on Harmonization Good Clinical Practice 및 지역 및 국가 규정의 원칙에 따라 수행되었습니다. 등록된 모든 환자는 연구 관련 절차를 수행하기 전에 서면 동의서를 제공했습니다. 이 연구는 웹사이트 www.ClinicalTrials.gov에 등록되었습니다. (고유 식별자: NCT01536132) 및 EudraCT 데이터베이스(2009-014242-28). 실험은 운영 위원회에서 설계, 구현 및 감독했습니다. 연구의 현장 모니터링, 데이터 수집 및 데이터 관리는 임상 연구 조직(CRO, 3DHealth)에서 수행했습니다. 원고는 운영위원들이 작성하여 제출하였다. 모든 기여 저자는 연구 데이터 및 분석에 대한 전체 액세스 권한을 가졌습니다.

연구 모집단, 적격성 및 모집 연구는 1) 스크리닝(1주), 2) 치료(12주) 및 3) 후속 조치(12주)의 세 부분으로 나누어졌습니다. 등록 12개월 후에 추가 활력 상태 평가가 계획되었습니다(그림 2, 연구 설계).

서면 동의서를 얻은 후 심사 단계에서 적격성을 평가했습니다. 이 연구의 포함 기준은 다음과 같습니다: 18세 이상의 연령, 지난 6개월 동안 측정된 좌심실 박출률(LVEF)이 35% 미만 및 진행성 만성 심부전의 임상 진단(Metra M et al. Eur J 하트 실패 2007; 9(6-7):684-694) 다음 기준에 따라: a) HF의 전형적인 징후 및 증상이 >3개월 동안 존재 b) 지난 4주 동안 지속적인 보행 NYHA 기능 등급 III 또는 IV, c) 없음 등록 시 울혈 또는 낮은 심박출량의 징후, d) 이전 12개월 동안 이뇨제의 정맥내 투여(입원 또는 외래 기준)를 필요로 하는 폐 및/또는 전신 울혈의 에피소드, e) 이전의 모든 기준은 최적의 의학적 관리(이뇨제, 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템의 길항제 및 베타 차단제 사용 포함) 및 장치 요법(삽입형 제세동기-ICD 및/또는 심장 재동기화 요법-CRT 포함) 또는 이를 최적화하려는 시도에도 불구하고 존재합니다. 주요 제외 기준은 다음과 같습니다: 다른 연구에서의 동시 포함, 좌심실 폐쇄의 존재, 교정되지 않은 유의미한 원발성 판막 질환, 최근의 급성 관상 동맥 증후군 또는 뇌졸중, 비대성 또는 제한성 심근병증, 암리논, 밀리논, 에녹시몬, 도파민 또는 도부타민의 투여 이전 3일, 이전 31일 동안 레보시멘단 투여, 혈청 칼륨 3.5mmol/L 미만, 스크리닝 시 예상 사구체 여과율 110bpm, 다음 절차 중 하나에 대해 계획되었거나 진행 중인 평가: CRT, ICD, 관상 동맥 재생술, 심장 이식 또는 좌심실 보조 장치(LVAD) 이식, 연구자의 판단에 따라 환자를 본 연구에 부적합하게 만드는 기타 급성 또는 만성 상태, 예상되는 불량한 순응도 및 정보에 입각한 동의를 제공할 능력 또는 의지가 없음.

무작위화 및 눈가림 피험자 동의서에 서명한 적격 환자는 Levosimendan 또는 위약을 투여하기 위해 2:1 비율로 무작위화되었습니다. 무작위화는 CRO가 중앙에서 수행하고 감독했습니다. 컴퓨터 생성 무작위화 체계는 센터별로 계층화된 무작위 순열 블록을 사용했습니다. 환자가 위약의 Levosimendan에 할당되면 CRO는 정확한 치료 번호를 지역 병원 약국에 전달했고 각 주입 주기마다 지역 조사관에게 치료를 전달했습니다. Levosimendan과 위약은 모양이 동일하여 조사자와 연구 환자 모두에게 치료가 숨겨졌습니다(이중 맹검).

요법 환자는 2:1 비율로 무작위 배정되어 6시간 정맥 주입(0.2 μg/kg)에 의해 간헐적 투여(2주마다)로서 레보시멘단 또는 위약(즉, 위약이 지정된 환자 1명에 대해 레보시멘단이 지정된 2명의 환자)을 받았습니다. 진행성 만성 심부전이 있는 연구 환자에서 12주 동안(6주기) 저혈압(수축기 혈압)의 경우

치료 기간 후, 환자들은 추가로 12주 동안 4주마다 추적관찰을 받았습니다. 연구 종료 시점에 환자를 최대 12개월 동안 추적했습니다. 즉, 마지막 방문(활력 상태 평가)은 연구 치료제의 마지막 투여 후 9개월에 수행되었습니다.

데이터 수집 기본 정보는 서면 동의 후 체액 과부하 또는 낮은 심박출량의 징후가 없는 안정적인 환자에서 얻었습니다. 이 데이터에는 병력, 입원, 관련 임상 및 인구통계학적 정보, 직접 인터뷰, 검사 및 의료 기록 검토를 통한 신체 검사가 포함되었으며 NYHA 클래스, 가장 최근의 LVEF, 의료 요법 및 12-리드 ECG가 포함되었습니다. 부작용 발생 및 입원을 포함한 이러한 데이터는 처음 3개월 동안 2주마다, 다음 3개월 동안 4주마다 재평가되었습니다. 기준선에서의 추가 평가에는 환자가 보고한 결과(PRO, 일반 EQ-5D 및 HF 특정 Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, KCCQ를 통해 평가된 건강 관련 삶의 질-HR-QoL 포함), 지역 검사실의 자가 평가가 포함되었습니다. 측정 및 6분 보행 테스트(6MWT)에서 걸은 거리. PRO 및 6 MWT는 13주 및 25주에 재평가되었습니다. 활력 상태 평가는 연구에 포함된 지 12개월 후에 수행되었습니다. 혈청 아미노-말단 B형 전-나트륨 이뇨 펩타이드(NT-proBNP, pg/mL)의 측정은 각 연구 약물 주입 시작 전과 24시간 후에 Elecsys System(Roche®)을 사용하여 화학발광을 기반으로 하는 면역분석법으로 국소적으로 수행되었습니다. (레보시멘단 또는 위약).

후속 조치 및 종료점 평가 LION-HEART 연구에서 효능의 1차 종료점은 위약과 비교하여 2주마다 레보시멘단을 6주기의 외래 6시간 정맥내 주입이 다음 농도에 미치는 영향을 결정하는 것이었습니다. 진행성 만성 심부전 환자의 12주 치료 기간 동안 NT-proBNP.

안전성 및 효능의 2차 종점 효능에 대한 2차 목표에는 NYHA 클래스를 포함한 기능적 변수, HR-QoL을 포함한 환자 중심 결과, NT-proBNP 값의 상대적인 변화에 대한 위약과 비교한 약물의 효과 평가가 포함되었습니다. 기준선에서 치료 종료 및 계획되지 않은 입원(HF의 경우, 심혈관 원인 및 모든 원인). 추가적인 사전 지정된 효능 종점으로서 모든 원인으로 인한 사망 또는 기타 말기 사건(긴급 LVAD 또는 심장 이식)과 입원이 결합된 보고가 계획되었습니다. 안전성 목표는 모든 원인으로 인한 사망, 신장 및 간 기능의 변화에 ​​대한 위약과 비교하여 연구 약물의 효과를 평가하는 것을 목표로 했습니다. 심박수에 대한 연구 약물 투여의 영향과 생명을 위협하는 부정맥의 발병 위험이 본 연구의 모든 환자에서 조사되었습니다.

심각하거나 심각하지 않은 모든 부작용을 전향적으로 평가하고 기록했습니다. 데이터 안전성은 주요 사건(사망, 재입원) 및 기타 부작용의 자격에 따라 조사자 또는 환자와 지속적으로 접촉하지 않고 CRO의 의료진이 정기적으로 검토했습니다. 연구 약물 또는 위약에 대한 환자 할당이 은폐되었기 때문에 부작용 및 2차 효능 종점(사망 및 입원 포함)의 판정은 각 모집 센터의 각 지역 주임 조사자가 수행했습니다.

효능, 안전성 및 내약성 평가를 위해, 적어도 1회 연구 약물 주입을 받은 모든 환자에서 치료 의도 분석이 수행되었습니다. 부작용은 규제 활동을 위한 의료 사전(MeDRA) 정의에 따라 보고됩니다.