Интермиттирующее внутривенное введение левосимендана амбулаторным пациентам с прогрессирующей хронической сердечной недостаточностью (LION-HEART)

Исследование LION-HEART (Прерывистое введение левосимендана® ​​амбулаторным больным: влияние на натрийуретические пептиды при далеко зашедшей хронической СЕРДЕЧНОЙ недостаточности) представляло собой многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с параллельными группами, оценивающее эффективность и безопасность внутривенного прерывистого введения препарата. дозы левосимендана у амбулаторных больных с далеко зашедшей хронической сердечной недостаточностью.

Дизайн исследования и контроль В период с ноября 2010 г. по декабрь 2012 г. 69 пациентов, отвечающих критериям включения, были зарегистрированы в 12 рекрутинговых центрах в Испании (рис. 1). Протокол исследования был одобрен институциональным наблюдательным советом каждого участвующего центра и проводился в соответствии с принципами Хельсинкской декларации (1996 г.), Международной конференции по гармонизации передовой клинической практики, а также местными и национальными правилами. Все зарегистрированные пациенты предоставили письменное информированное согласие до проведения какой-либо процедуры, связанной с исследованием. Исследование было зарегистрировано на сайте www.ClinicalTrials.gov. (уникальный идентификатор: NCT01536132) и базу данных EudraCT (2009-014242-28). Испытание было разработано, реализовано и контролируется Руководящим комитетом. Мониторинг исследования на месте, сбор данных и управление данными осуществлялись Организацией клинических исследований (CRO, 3DHealth). Рукопись была написана и представлена ​​членами Руководящего комитета. Все участвующие авторы имели полный доступ к данным исследования и анализам.

Исследуемая популяция, приемлемость и набор участников Исследование было разделено на три части: 1) скрининг (1 неделя), 2) лечение (12 недель) и 3) последующее наблюдение (12 недель). Через 12 месяцев после включения в исследование планировалось провести дополнительную оценку жизненного статуса (рис. 2, дизайн исследования).

Право на участие оценивалось на этапе скрининга после получения письменного информированного согласия. Критериями включения в это исследование были: возраст старше 18 лет, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) менее 35%, измеренная за предыдущие 6 месяцев, и клинический диагноз прогрессирующей хронической сердечной недостаточности (Metra M et al. Евро J Heart Fail 2007; 9(6-7):684-694) в соответствии со следующими критериями: а) наличие в течение >3 мес типичных признаков и симптомов СН б) персистирование амбулаторного функционального класса III или IV по NYHA в течение последних 4 нед, в) отсутствие признаки застоя или низкий сердечный выброс на момент включения в исследование, г) эпизоды застоя в легких и/или системного застоя, требующие внутривенного введения диуретиков (как в стационаре, так и амбулаторно) в течение предшествующих 12 месяцев, д) все предыдущие критерии были присутствует, несмотря на оптимальное медикаментозное лечение (включая использование диуретиков, антагонистов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и бета-блокаторов) и аппаратную терапию (включая имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор-ICD и/или сердечную ресинхронизирующую терапию-CRT) или попытки оптимизировать ее. Основными критериями исключения были: одновременное включение в другое исследование, наличие обструкции левого желудочка, нескорректированное значительное первичное заболевание клапана, недавно перенесенный острый коронарный синдром или инсульт, гипертрофическая или рестриктивная кардиомиопатия, введение амринона, милринона, эноксимона, допамина или добутамина в предшествующие 3 дня, введение левосимендана в предшествующий 31 день, уровень калия в сыворотке ниже 3,5 ммоль/л, расчетная скорость клубочковой фильтрации 110 ударов в минуту при скрининге, плановая или текущая оценка любой из следующих процедур: СРТ, ИКД, коронарная реваскуляризация, трансплантация сердца или имплантат вспомогательного устройства левого желудочка (LVAD), другие острые или хронические состояния, которые, по мнению исследователя, сделали бы пациента непригодным для этого исследования, ожидаемое плохое соблюдение и неспособность или нежелание дать информированное согласие.

Рандомизация и ослепление Подходящие пациенты, подписавшие информированное согласие, были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения либо левосимендана, либо плацебо. Рандомизация проводилась централизованно и под контролем CRO. Сгенерированная компьютером схема рандомизации использовала случайно переставленные блоки, стратифицированные по центрам. Как только пациент был назначен на левосимендан или плацебо, CRO сообщал точный номер лечения в аптеку местной больницы, которая выдавала лечение местному исследователю в каждом цикле инфузии. Левосимендан и плацебо выглядели одинаково, поэтому лечение было скрыто как от исследователей, так и от пациентов (двойное слепое исследование).

Терапия Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения либо левосимендана, либо плацебо (т.е. два пациента получали левосимендан на каждого пациента, получавшего плацебо) в виде прерывистого дозирования (каждые две недели) посредством 6-часовой внутривенной инфузии (0,2 мкг/кг). / мин без болюса) в течение 12 недель (6 циклов) у исследуемых больных с далеко зашедшей хронической сердечной недостаточностью. При артериальной гипотензии (систолическое АД

После периода лечения пациенты наблюдались каждые 4 недели в течение дополнительных 12 недель. В конце исследования за пациентами наблюдали не более 12 месяцев, т.е. последний визит (оценка жизненного статуса) проводился через 9 месяцев после последнего введения исследуемого препарата.

Сбор данных Исходная информация была получена у стабильных пациентов без признаков перегрузки жидкостью или низкого сердечного выброса после письменного информированного согласия. Эти данные включали историю болезни, госпитализации, соответствующую клиническую и демографическую информацию и физическое обследование посредством прямого интервью, осмотра и просмотра медицинской документации, а также класс NYHA, самую последнюю ФВ ЛЖ, медикаментозную терапию и ЭКГ в 12 отведениях. Эти данные, включая частоту нежелательных явлений и госпитализаций, переоценивали каждые две недели в течение первых 3 месяцев и каждые 4 недели в последующие 3 месяца. Дополнительные оценки на исходном уровне включали самооценку результатов, о которых сообщают пациенты (PRO, включая качество жизни, связанное со здоровьем, HR-QoL, оцениваемое с помощью общего EQ-5D и специального опросника Канзас-Сити по кардиомиопатии, KCCQ), данные местной лаборатории. измерения и расстояние, пройденное в тесте 6-минутной ходьбы (6MWT). PRO и 6 MWT были повторно оценены на 13-й и 25-й неделе. Оценку жизненного статуса также проводили через 12 мес после включения в исследование. Измерения аминотерминального пронатрийуретического пептида типа В в сыворотке (NT-proBNP, пг/мл) выполняли локально с помощью иммуноанализа на основе хемилюминесценции с использованием системы Elecsys (Roche®) до и через 24 часа после начала инфузии каждого исследуемого лекарственного средства. (либо левосимендан, либо плацебо).

Последующее наблюдение и оценка конечных точек Основной конечной точкой исследования эффективности в исследовании LION-HEART было определение по сравнению с плацебо эффекта 6 циклов амбулаторных 6-часовых внутривенных инфузий левосимендана каждые две недели на концентрации NT-proBNP в течение 12-недельного периода лечения у пациентов с далеко зашедшей хронической сердечной недостаточностью.

Вторичные конечные точки безопасности и эффективности Вторичные цели эффективности включали оценку влияния препарата по сравнению с плацебо на функциональные переменные, включая класс NYHA, исходы, ориентированные на пациента, включая HR-QoL, относительное изменение значений NT-proBNP от от исходного уровня до окончания лечения и незапланированных госпитализаций (по поводу СН, по сердечно-сосудистым причинам и по любой причине). В качестве дополнительных заранее определенных конечных точек эффективности планировалось сообщение о комбинированной смерти от всех причин или других терминальных событиях (неотложная LVAD или трансплантация сердца) с госпитализацией. Цели безопасности были направлены на оценку влияния исследуемого препарата по сравнению с плацебо на смертность от всех причин, изменения функции почек и печени. Влияние введения исследуемого препарата на частоту сердечных сокращений и риск развития жизнеугрожающих аритмий исследовали у всех пациентов в нашем исследовании.

Все неблагоприятные события, серьезные и несерьезные, были проспективно оценены и зарегистрированы. Безопасность данных регулярно проверялась медицинским персоналом CRO без какого-либо контакта с исследователями или пациентами на постоянной основе в соответствии с квалификацией серьезных событий (смерть, повторная госпитализация) и других нежелательных явлений. Поскольку отнесение пациентов к исследуемому препарату или плацебо было скрытым, рассмотрение нежелательных явлений и вторичных конечных точек эффективности (включая смерть и госпитализацию) проводилось каждым местным главным исследователем в каждом центре набора.

Для оценки эффективности, безопасности и переносимости был проведен анализ намерения лечить всех пациентов, получивших хотя бы одну инфузию исследуемого препарата. О нежелательных явлениях сообщается в соответствии с определениями Медицинского словаря регуляторной деятельности (MeDRA).