Jaksottainen suonensisäinen levosimendaani ambulatorisilla pitkälle edenneillä kroonisilla sydämen vajaatoimintapotilailla (LION-HEART)

LION-HEART-tutkimus (Levosimendan® Intermittent Annostel In Outpatients: Effects on Natriuretic peptides in Adverted Chronic HEART vajaatoiminta) oli monikeskus, kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, rinnakkaisryhmätutkimus, lumekontrolloitu tutkimus, jossa arvioitiin ajoittaisen suonensisäisen annon tehoa ja turvallisuutta. levosimendaaniannoksia potilailla, joilla on pitkälle edennyt krooninen sydämen vajaatoiminta.

Tutkimuksen suunnittelu ja valvonta Marraskuun 2010 ja joulukuun 2012 välisenä aikana 69 osallistumiskriteerit täyttävää potilasta otettiin mukaan 12 rekrytointikeskuksesta Espanjassa (kuva 1). Tutkimusprotokollan hyväksyi kunkin osallistuvan keskuksen laitosarviointilautakunta ja se toteutettiin Helsingin julistuksen (1996), kansainvälisen hyvän kliinisen käytännön harmonisointikonferenssin sekä paikallisten ja kansallisten määräysten periaatteiden mukaisesti. Kaikki tutkimukseen osallistuneet potilaat antoivat kirjallisen suostumuksen ennen tutkimukseen liittyvää toimenpidettä. Tutkimus rekisteröitiin verkkosivustolle www.ClinicalTrials.gov (ainutlaatuinen tunniste: NCT01536132) ja EudraCT-tietokanta (2009-014242-28). Kokeilun suunnitteli, toteutti ja valvoi ohjauskomitea. Clinical Research Organisation (CRO, 3DHealth) suoritti tutkimuksen paikan päällä tapahtuvan seurannan, tiedonkeruun ja tiedonhallinnan. Käsikirjoituksen ovat kirjoittaneet ja toimittaneet ohjauskomitean jäsenet. Kaikilla osallistuneilla kirjoittajilla oli täysi pääsy tutkimustietoihin ja analyyseihin.

Tutkimuspopulaatio, kelpoisuus ja rekrytointi Tutkimus jaettiin kolmeen eri osaan: 1) seulonta (1 viikko), 2) hoito (12 viikkoa) ja 3) seuranta (12 viikkoa). Ylimääräinen elintilan arviointi suunniteltiin 12 kuukauden ilmoittautumisen jälkeen (Kuva 2, tutkimuksen suunnittelu).

Kelpoisuus arvioitiin seulontavaiheessa, kun kirjallinen tietoinen suostumus oli saatu. Osallistumiskriteerit tähän tutkimukseen olivat: ikä yli 18 vuotta, vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) alle 35 % mitattuna edellisten 6 kuukauden aikana ja edenneen kroonisen HF:n kliininen diagnoosi (Metra M et al. Eur J Sydämen vajaatoiminta 2007; 9(6-7):684-694) seuraavien kriteerien mukaan: a) yli 3 kuukauden ajan tyypillisiä HF:n merkkejä ja oireita b) jatkuva ambulatorinen NYHA:n toimintaluokka III tai IV viimeisten 4 viikon ajan, c) ei merkkejä ruuhkosta tai alhaisesta sydämen minuuttitilavuudesta ilmoittautumishetkellä, d) keuhko- ja/tai systeeminen kongestio, jotka vaativat diureettien suonensisäistä antoa (joko sairaalahoidossa tai avohoitona) edellisten 12 kuukauden aikana, e) kaikki aikaisemmat kriteerit täyttyivät läsnä huolimatta optimaalisesta lääketieteellisestä hoidosta (mukaan lukien diureettien, reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän antagonistien ja beetasalpaajien käyttö) ja laitehoidosta (mukaan lukien implantoitava kardiovertteridefibrillaattori-ICD ja/tai sydämen uudelleensynkronointihoito-CRT) tai yrityksistä optimoida se. Tärkeimmät poissulkemiskriteerit olivat: samanaikainen osallistuminen toiseen tutkimukseen, vasemman kammion tukkeuma, korjaamaton merkittävä primaariläppäsairaus, äskettäinen akuutti koronaarioireyhtymä tai aivohalvaus, hypertrofinen tai restriktiivinen kardiomyopatia, amrinonin, milrinonin, enoksimonin, dopamiinin tai dobutamiinin antaminen 3 edellistä päivää, levosimendaanin anto edellisten 31 päivän aikana, seerumin kaliumpitoisuus alle 3,5 mmol/l, arvioitu glomerulussuodatusnopeus 110 bpm seulonnassa, suunniteltu tai meneillään oleva arviointi jollekin seuraavista toimenpiteistä: CRT, ICD, sepelvaltimon revaskularisaatio, sydämensiirto tai vasemman kammion avustavan laitteen (LVAD) implantti, muut akuutit tai krooniset sairaudet, jotka tekisivät potilaan sopimattomaksi tähän tutkimukseen tutkijan arvion mukaan, odotettu huono hoitomyöntyvyys ja kyvyttömyys tai haluttomuus antaa tietoon perustuva suostumus.

Satunnaistaminen ja sokkouttaminen Tukikelpoiset potilaat, jotka allekirjoittivat tietoisen suostumuksen, satunnaistettiin suhteessa 2:1 saamaan joko levosimendaania tai lumelääkettä. Satunnaistaminen toteutettiin keskitetysti ja sitä valvoi CRO. Tietokoneella luotu satunnaistaminen käytti satunnaisia ​​permutoituja lohkoja, jotka oli kerrostettu keskuskohtaisesti. Kun potilas oli määrätty lumelääkkeen Levosimendanille, CRO ilmoitti tarkan hoitonumeron paikalliselle sairaalan apteekille, joka jakoi hoidon paikalliselle tutkijalle jokaisessa infuusiosyklissä. Levosimendaanilla ja lumelääkkeellä oli sama ulkonäkö, joten hoito piilotettiin sekä tutkijoilta että tutkimuspotilailta (kaksoissokko).

Hoito Potilaat satunnaistettiin suhteessa 2:1 saamaan joko levosimendaania tai lumelääkettä (eli kaksi potilasta sai Levosimendaania jokaista lumelääkettä kohden) jaksoittaisena annoksena (kahden viikon välein) 6 tunnin suonensisäisenä infuusiona (0,2 μg/kg) / min ilman bolusta) 12 viikon ajan (6 sykliä) tutkimuspotilailla, joilla on edennyt krooninen sydämen vajaatoiminta. Hypotensio (systolinen verenpaine)

Hoitojakson jälkeen potilaita seurattiin 4 viikon välein 12 lisäviikkoa. Tutkimuksen lopussa potilaita seurattiin enintään 12 kuukauden ajan - eli viimeinen käynti (vitaalitilan arviointi) tehtiin 9 kuukautta viimeisen tutkimushoidon annon jälkeen.

Tiedonkeruu Perustiedot saatiin stabiileista potilaista, joilla ei ollut merkkejä nesteen ylikuormituksesta tai alhaisesta sydämen minuuttitilavuudesta kirjallisen suostumuksen jälkeen. Näihin tietoihin sisältyi sairaushistoria, sairaalahoidot, asiaankuuluvat kliiniset ja demografiset tiedot ja fyysinen tarkastus suoran haastattelun, tutkimuksen ja sairauskertomusten tarkastelun avulla, ja niihin sisältyivät NYHA-luokka, viimeisin LVEF, lääkehoito ja 12-kytkentäinen EKG. Nämä tiedot, mukaan lukien haittatapahtumien ja sairaalahoitojen esiintyminen, arvioitiin uudelleen kahden viikon välein ensimmäisten 3 kuukauden aikana ja 4 viikon välein seuraavien 3 kuukauden aikana. Lisäarvioinnit lähtötilanteessa sisälsivät potilaan raportoimien tulosten itsearvioinnin (PRO, mukaan lukien terveyteen liittyvä elämänlaatu-HR-QoL- arvioitu geneerisen EQ-5D:n ja HF-spesifisen Kansas City Cardiomyopathy Questionnairen (KCCQ) avulla), paikallinen laboratorio mittaukset ja kävelty matka 6 minuutin kävelytestissä (6MWT). PRO ja 6 MWT arvioitiin uudelleen viikolla 13 ja 25. Elintilan arviointi suoritettiin myös 12 kuukauden kuluttua tutkimukseen sisällyttämisestä. Seerumin aminoterminaalisen B-tyypin pronatriureettisen peptidin (NT-proBNP, pg/ml) mittaukset suoritettiin paikallisesti kemiluminesenssiin perustuvalla immunomäärityksellä käyttäen Elecsys Systemiä (Roche®) ennen kunkin tutkimuslääkeinfuusion aloittamista ja 24 tuntia sen jälkeen. (joko levosimendaani tai lumelääke).

Seuranta ja päätepisteiden arviointi LION-HEART-tutkimuksen tehon ensisijainen päätepiste oli lumelääkkeeseen verrattuna määrittää kuuden levosimendaanin kahden viikon välein annettavien 6 tunnin laskimonsisäisten infuusioiden vaikutus NT-proBNP koko 12 viikon hoitojakson ajan potilailla, joilla on edennyt krooninen sydämen vajaatoiminta.

Toissijaiset turvallisuuden ja tehon päätepisteet Tehon toissijaisiin tavoitteisiin kuului lääkkeen vaikutuksen arviointi lumelääkkeeseen verrattuna toiminnallisiin muuttujiin, mukaan lukien NYHA-luokka, potilaskeskeiset tulokset mukaan lukien HR-QoL, NT-proBNP-arvojen suhteellinen muutos verrattuna lähtötilanteesta hoidon loppuun asti ja suunnittelemattomiin sairaalahoitoihin (HF:n vuoksi, sydän- ja verisuonisairauksien vuoksi ja mistä tahansa syystä). Ennalta määritellyiksi tehon lisäpäätepisteiksi suunniteltiin raportti kaikista syistä johtuvasta kuolemasta tai muista terminaalisista tapahtumista (kiireellinen LVAD tai sydämensiirto) sairaalahoidon kanssa. Turvallisuustavoitteilla pyrittiin arvioimaan tutkimuslääkkeen vaikutusta lumelääkkeeseen verrattuna kaikista syistä kuolleisuuteen, munuaisten ja maksan toiminnan muutoksiin. Tutkimuslääkkeen annon vaikutusta sykkeeseen ja hengenvaarallisten rytmihäiriöiden kehittymisen riskiä tutkittiin kaikilla tutkimuksemme potilailla.

Kaikki haittatapahtumat, vakavat ja ei-vakavat, arvioitiin ja kirjattiin. CRO:n lääkintähenkilöstö tarkasti säännöllisesti tietoturvallisuuden ilman yhteyttä tutkijoihin tai potilaisiin jatkuvasti suurtapahtumien (kuolema, takaisinotto) ja muiden haittatapahtumien luokituksen mukaan. Koska potilaiden jakaminen tutkimuslääkkeelle tai lumelääkettä salattiin, jokainen paikallinen päätutkija teki kunkin rekrytointikeskuksen haittatapahtumien ja toissijaisten tehokkuuden päätepisteiden (mukaan lukien kuoleman ja sairaalahoidon) arvioinnin.

Tehon, turvallisuuden ja siedettävyyden arvioimiseksi tehtiin hoitoaikomusanalyysi kaikille potilaille, jotka saivat vähintään yhden tutkimuslääkeinfuusion. Haittatapahtumat raportoidaan Medical Dictionary for Regulatory Activity (MeDRA) -määritelmien mukaisesti.