Levosimendan Intravenoso Intermitente em Pacientes Ambulatoriais Avançados com Insuficiência Cardíaca Crônica (LION-HEART)

O estudo LION-HEART (Administração intermitente de Levosimendana em pacientes ambulatoriais: efeitos nos peptídeos natriuréticos na insuficiência cardíaca crônica avançada) foi um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado, de grupos paralelos, controlado por placebo, avaliando a eficácia e a segurança da administração intravenosa de medicamentos intermitentes doses de levosimendan em pacientes ambulatoriais com insuficiência cardíaca crônica avançada.

Desenho e supervisão do estudo Entre novembro de 2010 e dezembro de 2012, 69 pacientes que preencheram os critérios de inclusão foram inscritos em 12 centros de recrutamento na Espanha (Figura 1). O protocolo do estudo foi aprovado pelo conselho de revisão institucional de cada centro participante e conduzido de acordo com os princípios da Declaração de Helsinque (1996), Conferência Internacional sobre Harmonização de Boas Práticas Clínicas e regulamentos locais e nacionais. Todos os pacientes inscritos forneceram consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo ser realizado. O estudo foi registrado no site www.ClinicalTrials.gov (identificador único: NCT01536132) e a base de dados EudraCT (2009-014242-28). O julgamento foi concebido, implementado e supervisionado pelo Comitê Diretivo. O monitoramento no local do estudo, a coleta de dados e o gerenciamento de dados foram realizados por uma Organização de Pesquisa Clínica (CRO, 3DHealth). O manuscrito foi escrito e submetido pelos membros do Steering Committee. Todos os autores contribuintes tiveram acesso total aos dados e análises do estudo.

População do estudo, elegibilidade e recrutamento O estudo foi dividido em três partes diferentes: 1) triagem (1 semana), 2) tratamento (12 semanas) e 3) acompanhamento (12 semanas). Uma avaliação adicional do estado vital foi planejada após 12 meses de inscrição (Figura 2, desenho do estudo).

A elegibilidade foi avaliada na fase de triagem, uma vez que o consentimento informado por escrito foi obtido. Os critérios de inclusão para este estudo foram: idade superior a 18 anos, fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) inferior a 35% medida nos últimos 6 meses e diagnóstico clínico de IC crônica avançada (Metra M et al. Eur J Heart Fail 2007; 9(6-7):684-694) de acordo com os seguintes critérios: a) presença há mais de 3 meses de sinais e sintomas típicos de IC b) persistência ambulatorial em classe funcional III ou IV da NYHA nas últimas 4 semanas, c) ausência sinais de congestão ou baixo débito cardíaco no momento da inclusão, d) episódios de congestão pulmonar e/ou sistêmica com necessidade de administração intravenosa de diuréticos (hospitalar ou ambulatorial) nos últimos 12 meses, e) todos os critérios anteriores foram presente apesar do tratamento médico ideal (incluindo o uso de diuréticos, antagonistas do sistema renina-angiotensina-aldosterona e betabloqueadores) e terapia com dispositivo (incluindo cardioversor desfibrilador implantável-CDI e/ou terapia de ressincronização cardíaca-TRC) ou tentativas de otimizá-lo. Os principais critérios de exclusão foram: inclusão concomitante em outro estudo, presença de obstrução do trato ventricular esquerdo, doença valvular primária significativa não corrigida, síndrome coronariana aguda recente ou acidente vascular cerebral, cardiomiopatia hipertrófica ou restritiva, administração de amrinona, milrinona, enoximona, dopamina ou dobutamina no 3 dias anteriores, administração de levosimendan nos 31 dias anteriores, potássio sérico abaixo de 3,5mmol/L, taxa de filtração glomerular estimada 110 bpm na triagem, avaliação planejada ou em andamento para qualquer um dos seguintes procedimentos: TRC, CDI, revascularização coronária, transplante cardíaco ou implante de dispositivo de assistência ventricular esquerda (LVAD), outras condições agudas ou crônicas que tornariam o paciente inadequado para este estudo de acordo com o julgamento do investigador, baixa adesão antecipada e incapacidade ou falta de vontade de dar consentimento informado.

Randomização e cegueira Os pacientes elegíveis que assinaram o consentimento informado foram randomizados em uma proporção de 2:1 para receber Levosimendan ou placebo. A randomização foi conduzida centralmente e supervisionada pelo CRO. O esquema de randomização gerado por computador usou blocos aleatórios permutados estratificados por centro. Uma vez que o paciente foi alocado para Levosimendan ou placebo, o CRO comunicou o número exato do tratamento à farmácia do hospital local, que distribuiu o tratamento ao investigador local em cada ciclo de infusão. Levosimendan e placebo tiveram a mesma aparência, portanto, o tratamento foi ocultado tanto para os investigadores quanto para os pacientes do estudo (duplo cego).

Terapia Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 2:1 para receber Levosimendan ou placebo (ou seja, dois pacientes designados por Levosimendan para cada paciente designado por placebo) como uma dosagem intermitente (a cada duas semanas) por uma infusão intravenosa de 6 horas (0,2 μg / kg / min sem bolus) por um período de 12 semanas (6 ciclos) em pacientes do estudo com insuficiência cardíaca crônica avançada. Em caso de hipotensão (pressão arterial sistólica

Após o período de tratamento, os pacientes foram acompanhados a cada 4 semanas por 12 semanas adicionais. No final do estudo, os pacientes foram acompanhados por no máximo 12 meses - ou seja, a última visita (avaliação do estado vital) foi realizada 9 meses após a última administração do tratamento do estudo.

Coleta de dados As informações iniciais foram obtidas em pacientes estáveis ​​sem sinais de sobrecarga hídrica ou baixo débito cardíaco após consentimento informado por escrito. Esses dados incluíram histórico médico, hospitalizações, informações clínicas e demográficas relevantes e exame físico por meio de entrevista direta, exame e revisão de prontuários e incluíram classe NYHA, FEVE mais recente, terapia médica e ECG de 12 derivações. Esses dados, incluindo a ocorrência de eventos adversos e internações, foram reavaliados a cada duas semanas nos primeiros 3 meses e a cada 4 semanas nos 3 meses seguintes. Avaliações adicionais na linha de base incluíram autoavaliação dos resultados relatados pelo paciente (PRO, incluindo qualidade de vida relacionada à saúde-HR-QoL- avaliada por meio do EQ-5D genérico e do Questionário de Cardiomiopatia de Kansas City específico para HF, KCCQ), laboratório local medidas e a distância percorrida no teste de caminhada de 6 minutos (TC6). PRO e 6 MWT foram reavaliados na semana 13 e na semana 25. A avaliação do estado vital também foi realizada após 12 meses de inclusão no estudo. As medições do peptídeo pró-natriurético tipo B amino-terminal sérico (NT-proBNP, pg/mL) foram realizadas localmente com um imunoensaio baseado na quimioluminescência usando o Sistema Elecsys (Roche®) antes e 24 h após o início de cada infusão do medicamento do estudo (Levosimendan ou placebo).

Acompanhamento e avaliação dos pontos finais O ponto final primário de eficácia no estudo LION-HEART foi determinar, em relação ao placebo, o efeito de 6 ciclos de infusões intravenosas ambulatoriais de 6 horas de levosimendan a cada duas semanas nas concentrações de NT-proBNP durante o período de tratamento de 12 semanas em pacientes com insuficiência cardíaca crônica avançada.

Pontos finais secundários de segurança e eficácia Os objetivos secundários de eficácia incluíram a avaliação do efeito do medicamento em comparação com o placebo em variáveis ​​funcionais, incluindo classe NYHA, resultados centrados no paciente, incluindo HR-QoL, a mudança relativa nos valores de NT-proBNP de inicial até o final do tratamento e internações não planejadas (por IC, por razões cardiovasculares e por todas as causas). Como parâmetros adicionais de eficácia pré-especificados, foi planejado o relato de morte por todas as causas combinada ou outros eventos terminais (LVAD urgente ou transplante cardíaco) com hospitalização. Os objetivos de segurança visavam avaliar o efeito do medicamento do estudo em comparação com o placebo na mortalidade por todas as causas, alterações nas funções renal e hepática. O impacto da administração do medicamento do estudo na frequência cardíaca e o risco de desenvolvimento de arritmias potencialmente fatais foram investigados em todos os pacientes de nosso estudo.

Todos os eventos adversos, graves e não graves, foram avaliados e registrados prospectivamente. A segurança dos dados foi revisada regularmente pelo pessoal médico do CRO sem qualquer contato com investigadores ou pacientes de forma contínua de acordo com a qualificação de eventos graves (morte, reinternação) e outros eventos adversos. Como a alocação de pacientes para o medicamento do estudo ou placebo foi ocultada, a adjudicação de eventos adversos e desfechos secundários de eficácia (incluindo morte e hospitalizações) foi realizada por cada investigador principal local em cada centro de recrutamento.

Para avaliações de eficácia, segurança e tolerabilidade, uma análise de intenção de tratar foi realizada em todos os pacientes que receberam pelo menos uma infusão do medicamento do estudo. Os eventos adversos são relatados de acordo com as definições do Medical Dictionary for Regulatory Activities (MeDRA).