Intermitterende intravenøs Levosimendan hos ambulatoriske avancerede kroniske hjertesvigtpatienter (LION-HEART)

LION-HEART studiet (Levosimendan® Intermitterende administration i ambulante patienter: virkninger på Natriuretiske peptider ved fremskreden kronisk hjertesvigt) var et multicenter, dobbeltblindt, randomiseret, parallelgruppe, placebokontrolleret forsøg, der evaluerede effektiviteten og sikkerheden ved intravenøs administration af intermitterende doser af levosimendan hos ambulante patienter med fremskreden kronisk hjertesvigt.

Undersøgelsesdesign og tilsyn Mellem november 2010 og december 2012 blev 69 patienter, der opfylder inklusionskriterierne, indskrevet fra 12 rekrutteringscentre i Spanien (figur 1). Undersøgelsesprotokollen blev godkendt af institutionelle revisionsnævn for hvert deltagende center og udført i overensstemmelse med principperne i Helsinki-erklæringen (1996), International Conference on Harmonization Good Clinical Practice og lokale og nationale regler. Alle tilmeldte patienter gav skriftligt informeret samtykke, før en undersøgelsesrelateret procedure blev gennemført. Undersøgelsen blev registreret på hjemmesiden www.ClinicalTrials.gov (unik identifikator: NCT01536132) og EudraCT-databasen (2009-014242-28). Forsøget blev designet, implementeret og overvåget af styregruppen. On-site overvågning af undersøgelsen, dataindsamling og datastyring blev udført af en klinisk forskningsorganisation (CRO, 3DHealth). Manuskriptet er skrevet og indsendt af styregruppens medlemmer. Alle medvirkende forfattere havde fuld adgang til undersøgelsesdata og analyser.

Studiepopulation, egnethed og rekruttering Undersøgelsen var opdelt i tre forskellige dele: 1) screening (1 uge), 2) behandling (12 uger) og 3) opfølgning (12 uger). En yderligere vurdering af vital status var planlagt efter 12 måneders tilmelding (figur 2, design af undersøgelsen).

Berettigelsen blev vurderet i screeningsfasen, når det skriftlige informerede samtykke var indhentet. Inklusionskriterier for denne undersøgelse var: alder over 18 år, venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) på mindre end 35% målt i de foregående 6 måneder og klinisk diagnose af fremskreden kronisk HF (Metra M et al. Eur J Hjertesvigt 2007; 9(6-7):684-694) i henhold til følgende kriterier: a) tilstedeværelse i >3 måneder af typiske tegn og symptomer på HF b) vedvarende ambulant NYHA funktionsklasse III eller IV i de sidste 4 uger, c) nej tegn på overbelastning eller lavt hjertevolumen på tilmeldingstidspunktet, d) episoder med pulmonal og/eller systemisk kongestion, der kræver intravenøs administration af diuretika (enten indlagt eller ambulant) i de foregående 12 måneder, e) alle de tidligere kriterier var til stede på trods af optimal medicinsk behandling (herunder brug af diuretika, antagonister af renin-angiotensin-aldosteron-systemet og beta-blokkere) og enhedsterapi (inklusive implanterbar cardioverter-defibrillator-ICD og/eller hjerte-resynkroniseringsterapi-CRT) eller forsøg på at optimere den. Vigtigste eksklusionskriterier var: samtidig inklusion i en anden undersøgelse, tilstedeværelsen af ​​venstre ventrikulær traktatobstruktion, ukorrigeret signifikant primær klapsygdom, nyligt akut koronarsyndrom eller slagtilfælde, hypertrofisk eller restriktiv kardiomyopati, administration af amrinon, milrinon, enoximon, dopamin eller dobutamin i foregående 3 dage, administration af levosimendan i de foregående 31 dage, serumkalium under 3,5 mmol/L, estimeret glomerulær filtrationshastighed 110 bpm ved screening, planlagt eller løbende evaluering for en af ​​følgende procedurer: CRT, ICD, koronar revaskularisering, hjertetransplantation eller venstre ventrikulær assisterende enhed (LVAD) implantat, andre akutte eller kroniske tilstande, der ville gøre patienten uegnet til denne undersøgelse ifølge investigatorens vurdering, forventet dårlig compliance og manglende evne eller uvilje til at give informeret samtykke.

Randomisering og blinding Kvalificerede patienter, der underskrev det informerede samtykke, blev randomiseret i forholdet 2:1 til at modtage enten Levosimendan eller placebo. Randomisering blev centralt udført og overvåget af CRO. Det computergenererede randomiseringsskema brugte tilfældige permuterede blokke stratificeret pr. center. Da patienten blev tildelt Levosimendan med placebo, meddelte CRO det nøjagtige behandlingsnummer til det lokale hospitalsapotek, som uddelte behandlingen til den lokale investigator ved hver infusionscyklus. Levosimendan og placebo havde samme udseende, så behandlingen blev skjult for både undersøgere og undersøgelsespatienter (dobbeltblinde).

Terapi Patienter blev randomiseret i forholdet 2:1 til at modtage enten Levosimendan eller placebo (dvs. to patienter tildelt Levosimendan for hver patient tildelt placebo) som en intermitterende dosering (hver anden uge) ved en 6-timers intravenøs infusion (0,2 μg/kg) / min uden bolus) i en periode på 12 uger (6 cyklusser) hos undersøgelsespatienter med fremskreden kronisk hjertesvigt.I tilfælde af hypotension (systolisk blodtryk)

Efter behandlingsperioden blev patienterne fulgt hver 4. uge i yderligere 12 uger. Ved afslutningen af ​​undersøgelsen blev patienterne fulgt i maksimalt 12 måneder - dvs. det sidste besøg (vurdering af vital status) blev udført 9 måneder efter den sidste administration af undersøgelsesbehandling.

Dataindsamling Baseline-information blev opnået hos stabile patienter uden tegn på væskeoverbelastning eller lavt hjertevolumen efter skriftligt informeret samtykke. Disse data omfattede sygehistorie, hospitalsindlæggelser, relevant klinisk og demografisk information og fysisk undersøgelse ved hjælp af direkte interview, undersøgelse og journalgennemgang og omfattede NYHA-klasse, seneste LVEF, medicinsk terapi og 12-aflednings-EKG. Disse data, inklusive forekomsten af ​​uønskede hændelser og indlæggelser, blev revurderet hver anden uge de første 3 måneder og hver 4. uge de næste 3 måneder. Yderligere evalueringer ved baseline inkluderede selvevaluering af patientrapporterede resultater (PRO, inklusive sundhedsrelateret livskvalitet-HR-QoL-evalueret ved hjælp af den generiske EQ-5D og det HF-specifikke Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, KCCQ), lokalt laboratorium målinger, og den gåede distance i 6 minutters gangtesten (6MWT). PRO og 6 MWT blev revurderet i uge 13 og uge 25. Vitalstatusvurdering blev også udført efter 12 måneders inklusion i undersøgelsen. Målinger af serum amino-terminal B-type pro-natriuretisk peptid (NT-proBNP, pg/ml) blev udført lokalt med og immunoassay baseret på kemiluminescens under anvendelse af Elecsys System (Roche®) før og 24 timer efter påbegyndelse af hver undersøgelses lægemiddelinfusion (enten Levosimendan eller placebo).

Opfølgning og evaluering af endepunkter Det primære effektmål i LION-HEART studiet var at bestemme, i forhold til placebo, effekten af ​​6 cyklusser af ambulatoriske 6-timers intravenøse infusioner af levosimendan hver anden uge på koncentrationer af NT-proBNP i hele den 12-ugers behandlingsperiode hos patienter med fremskreden kronisk hjertesvigt.

Sekundære endepunkter for sikkerhed og effekt De sekundære mål for effekt omfattede evalueringen af ​​lægemidlets virkning sammenlignet med placebo på funktionelle variabler inklusive NYHA-klassen, patientcentrerede resultater inklusive HR-QoL, den relative ændring i værdier af NT-proBNP fra baseline til slutningen af ​​behandlingen og uplanlagte indlæggelser (af HF, af kardiovaskulære årsager og alle årsager). Som yderligere forudspecificerede effekt-endepunkter var rapporten om kombineret dødsfald af alle årsager eller andre terminale hændelser (hastende LVAD eller hjertetransplantation) med hospitalsindlæggelse planlagt. Sikkerhedsmålene havde til formål at evaluere virkningen af ​​undersøgelseslægemidlet sammenlignet med placebo på dødelighed af alle årsager, ændringer i nyre- og leverfunktion. Virkningen af ​​administrationen af ​​undersøgelseslægemidlet på hjertefrekvensen og risikoen for udvikling af livstruende arytmier blev undersøgt hos alle patienter i vores undersøgelse.

Alle bivirkninger, alvorlige og ikke-alvorlige, blev prospektivt evalueret og registreret. Datasikkerheden blev regelmæssigt gennemgået af medicinsk personale fra CRO uden nogen kontakt med efterforskere eller patienter på løbende basis i henhold til kvalifikationen af ​​større hændelser (død, genindlæggelse) og andre uønskede hændelser. Da allokering af patienter til undersøgelseslægemidlet eller placebo blev skjult, blev bedømmelsen af ​​uønskede hændelser og sekundære effekt-endepunkter (inklusive dødsfald og hospitalsindlæggelser) foretaget af hver lokal hovedinvestigator på hvert rekrutteringscenter.

Til evaluering af effektivitet, sikkerhed og tolerabilitet blev der foretaget en intention-to-treat-analyse hos alle patienter, der modtog mindst én lægemiddelinfusion i undersøgelsen. Uønskede hændelser rapporteres efter definitionerne i Medical Dictionary for Regulatory Activities (MeDRA).