Intermitterende intraveneuze levosimendan bij ambulante patiënten met gevorderd chronisch hartfalen (LION-HEART)

De LION-HEART-studie (Levosimendan® intermitterende toediening bij poliklinische patiënten: effecten op natriuretische peptiden bij gevorderd chronisch hartfalen) was een multicenter, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie met parallelle groepen waarin de werkzaamheid en veiligheid van intraveneuze toediening van intermitterende doses levosimendan bij poliklinische patiënten met gevorderd chronisch hartfalen.

Onderzoeksopzet en toezicht Tussen november 2010 en december 2012 werden 69 patiënten die voldeden aan de inclusiecriteria ingeschreven in 12 wervingscentra in Spanje (figuur 1). Het onderzoeksprotocol werd goedgekeurd door de institutionele beoordelingsraad van elk deelnemend centrum en werd uitgevoerd in overeenstemming met de principes van de Verklaring van Helsinki (1996), Internationale Conferentie over Harmonisatie van Goede Klinische Praktijken en lokale en nationale regelgeving. Alle ingeschreven patiënten verstrekten schriftelijke geïnformeerde toestemming voordat enige studiegerelateerde procedure werd ondernomen. De studie werd geregistreerd op de website www.ClinicalTrials.gov (unieke identificator: NCT01536132) en de EudraCT-database (2009-014242-28). De proef werd ontworpen, uitgevoerd en gecontroleerd door de stuurgroep. On-site monitoring van het onderzoek, gegevensverzameling en gegevensbeheer werd uitgevoerd door een Clinical Research Organization (CRO, 3DHealth). Het manuscript is geschreven en ingediend door de leden van de stuurgroep. Alle bijdragende auteurs hadden volledige toegang tot onderzoeksgegevens en analyses.

Studiepopulatie, geschiktheid en werving De studie was verdeeld in drie verschillende delen: 1) screening (1 week), 2) behandeling (12 weken) en 3) follow-up (12 weken). Een aanvullende beoordeling van de vitale status was gepland na 12 maanden inschrijving (Figuur 2, opzet van de studie).

Geschiktheid werd beoordeeld tijdens de screeningfase, nadat de schriftelijke geïnformeerde toestemming was verkregen. Inclusiecriteria voor deze studie waren: leeftijd ouder dan 18 jaar, linkerventrikelejectiefractie (LVEF) van minder dan 35% gemeten in de voorgaande 6 maanden en klinische diagnose van gevorderd chronisch HF (Metra M et al. Eur J Hartfalen 2007; 9(6-7):684-694) volgens de volgende criteria: a) aanwezigheid gedurende >3 maanden van typische tekenen en symptomen van HF b) persisterende ambulante NYHA functionele klasse III of IV gedurende de laatste 4 weken, c) nee tekenen van congestie of laag hartminuutvolume op het moment van opname, d) episodes van pulmonale en/of systemische congestie die intraveneuze toediening van diuretica vereisten (in het ziekenhuis of op ambulante basis) in de voorgaande 12 maanden, e) alle voorgaande criteria waren aanwezig ondanks optimale medische behandeling (inclusief gebruik van diuretica, antagonisten van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem en bètablokkers) en apparaattherapie (inclusief implanteerbare cardioverterdefibrillator-ICD en/of cardiale resynchronisatietherapie-CRT) of pogingen om deze te optimaliseren. Belangrijke uitsluitingscriteria waren: gelijktijdige opname in een ander onderzoek, de aanwezigheid van obstructie van het linkerventrikelkanaal, ongecorrigeerde significante primaire klepaandoening, recent acuut coronair syndroom of beroerte, hypertrofische of restrictieve cardiomyopathie, toediening van amrinon, milrinon, enoximon, dopamine of dobutamine in de voorgaande 3 dagen, toediening van levosimendan in de voorgaande 31 dagen, serumkalium lager dan 3,5 mmol/L, geschatte glomerulaire filtratiesnelheid 110 spm bij screening, geplande of lopende evaluatie voor een van de volgende procedures: CRT, ICD, coronaire revascularisatie, harttransplantatie of implantatie van een linkerventrikelondersteuningsapparaat (LVAD), andere acute of chronische aandoeningen die de patiënt volgens het oordeel van de onderzoeker ongeschikt zouden maken voor dit onderzoek, verwachte slechte therapietrouw en onvermogen of onwil om geïnformeerde toestemming te geven.

Randomisatie en blindering In aanmerking komende patiënten die de geïnformeerde toestemming ondertekenden, werden gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 om Levosimendan of placebo te krijgen. Randomisatie werd centraal uitgevoerd en gecontroleerd door de CRO. Het door de computer gegenereerde randomisatieschema gebruikte willekeurig gepermuteerde blokken gestratificeerd per centrum. Zodra de patiënt was toegewezen aan Levosimendan of placebo, communiceerde de CRO het exacte behandelingsnummer aan de lokale ziekenhuisapotheek, die de behandeling bij elke infusiecyclus uitdeelde aan de lokale onderzoeker. Levosimendan en placebo zagen er hetzelfde uit, dus de behandeling was verborgen voor zowel onderzoekers als studiepatiënten (dubbelblind).

Therapie Patiënten werden gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 om ofwel Levosimendan of placebo te krijgen (d.w.z. twee patiënten kregen Levosimendan toegewezen voor elke patiënt die een placebo kreeg toegewezen) als een intermitterende dosering (elke twee weken) door middel van een 6 uur durend intraveneus infuus (0,2 μg/kg /min zonder bolus) gedurende een periode van 12 weken (6 cycli) bij studiepatiënten met gevorderd chronisch hartfalen. In geval van hypotensie (systolische bloeddruk

Na de behandelingsperiode werden de patiënten gedurende nog eens 12 weken om de 4 weken gevolgd. Aan het einde van het onderzoek werden de patiënten gedurende maximaal 12 maanden gevolgd - d.w.z. het laatste bezoek (beoordeling van de vitale status) vond plaats 9 maanden na de laatste toediening van de onderzoeksbehandeling.

Gegevensverzameling Baseline-informatie werd verkregen bij stabiele patiënten zonder tekenen van vochtophoping of lage cardiale output na schriftelijke geïnformeerde toestemming. Deze gegevens omvatten medische geschiedenis, ziekenhuisopnames, relevante klinische en demografische informatie en lichamelijk onderzoek door middel van direct interview, onderzoek en beoordeling van medische dossiers en omvatten NYHA-klasse, meest recente LVEF, medische therapie en 12-afleidingen ECG. Deze gegevens, inclusief het optreden van bijwerkingen en ziekenhuisopnames, werden de eerste 3 maanden elke twee weken en de volgende 3 maanden elke 4 weken opnieuw geëvalueerd. Aanvullende evaluaties bij baseline omvatten zelfbeoordeling van door de patiënt gerapporteerde uitkomsten (PRO, inclusief gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven-HR-QoL- geëvalueerd door middel van de generieke EQ-5D en de HF-specifieke Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, KCCQ), lokaal laboratorium metingen, en de afgelegde afstand in de 6 minuten looptest (6MWT). PRO en 6 MWT werden opnieuw geëvalueerd in week 13 en week 25. De beoordeling van de vitale status werd ook uitgevoerd na 12 maanden opname in het onderzoek. Metingen van serum amino-terminaal B-type pro-natriuretisch peptide (NT-proBNP, pg/mL) werden lokaal uitgevoerd met een immunoassay op basis van chemiluminescentie met behulp van het Elecsys-systeem (Roche®) vóór en 24 uur na aanvang van elke infusie van het onderzoeksgeneesmiddel (Levosimendan of placebo).

Follow-up en evaluatie van eindpunten Het primaire eindpunt van werkzaamheid in de LION-HEART-studie was het bepalen, in vergelijking met placebo, van het effect van 6 cycli van ambulante intraveneuze infusies van 6 uur met levosimendan om de twee weken op de concentraties van NT-proBNP gedurende de behandelingsperiode van 12 weken bij patiënten met gevorderd chronisch hartfalen.

Secundaire eindpunten van veiligheid en werkzaamheid De secundaire doelstellingen voor werkzaamheid omvatten de evaluatie van het effect van het geneesmiddel in vergelijking met placebo op functionele variabelen waaronder NYHA-klasse, patiëntgerichte uitkomsten waaronder HR-QoL, de relatieve verandering in waarden van NT-proBNP van baseline tot het einde van de behandeling en ongeplande ziekenhuisopnames (voor HF, om cardiovasculaire redenen en alle oorzaken). Als aanvullende vooraf gespecificeerde eindpunten voor de werkzaamheid was de rapportage gepland van gecombineerd overlijden door alle oorzaken of andere terminale gebeurtenissen (urgente LVAD of harttransplantatie) met ziekenhuisopname. De veiligheidsdoelstellingen waren gericht op het evalueren van het effect van het onderzoeksgeneesmiddel in vergelijking met placebo op mortaliteit door alle oorzaken, veranderingen in de nier- en leverfunctie. De impact van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel op de hartslag en het risico op ontwikkeling van levensbedreigende aritmieën werden onderzocht bij alle patiënten in onze studie.

Alle bijwerkingen, ernstig en niet-ernstig, werden prospectief geëvalueerd en geregistreerd. De veiligheid van gegevens werd regelmatig beoordeeld door medisch personeel van de CRO, zonder voortdurend contact met onderzoekers of patiënten, op basis van de kwalificatie van ernstige gebeurtenissen (overlijden, heropname) en andere bijwerkingen. Aangezien de toewijzing van patiënten aan het onderzoeksgeneesmiddel of placebo verborgen was, werd de beoordeling van bijwerkingen en secundaire werkzaamheidseindpunten (inclusief overlijden en ziekenhuisopnames) uitgevoerd door elke lokale hoofdonderzoeker in elk rekruteringscentrum.

Voor evaluaties van werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid werd een 'intent-to-treat'-analyse uitgevoerd bij alle patiënten die ten minste één infuus met het onderzoeksgeneesmiddel kregen. Bijwerkingen worden gemeld volgens de definities van de Medical Dictionary for Regulatory Activities (MeDRA).