Intermitentní intravenózní levosimendan u ambulantních pacientů s pokročilým chronickým srdečním selháním (LION-HEART)

Studie LION-HEART (Levosimendan® Intermittent administration in Outpatients: effects on Natriuretic peptides in advanced chronic HEART failure) byla multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie s paralelními skupinami hodnotící účinnost a bezpečnost intravenózního podávání intermitentního dávky levosimendanu u ambulantních pacientů s pokročilým chronickým srdečním selháním.

Návrh studie a dohled Mezi listopadem 2010 a prosincem 2012 bylo zařazeno 69 pacientů splňujících kritéria pro zařazení z 12 náborových center ve Španělsku (obrázek 1). Protokol studie byl schválen institucionálním kontrolním výborem každého zúčastněného centra a proveden v souladu se zásadami Helsinské deklarace (1996), Mezinárodní konference o harmonizaci správné klinické praxe a místními a národními předpisy. Všichni zařazení pacienti poskytli písemný informovaný souhlas před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií. Studie byla zaregistrována na webových stránkách www.ClinicalTrials.gov (jedinečný identifikátor: NCT01536132) a databáze EudraCT (2009-014242-28). Zkoušku navrhl, provedl a dohlížel na ni Řídící výbor. Monitorování studie, sběr dat a správa dat byla prováděna organizací pro klinický výzkum (CRO, 3DHealth). Rukopis byl napsán a předložen členy řídícího výboru. Všichni přispívající autoři měli plný přístup ke studijním datům a analýzám.

Populace ve studii, způsobilost a nábor Studie byla rozdělena do tří různých částí: 1) screening (1 týden), 2) léčba (12 týdnů) a 3) sledování (12 týdnů). Další hodnocení vitálního stavu bylo naplánováno po 12 měsících od zařazení do studie (obrázek 2, návrh studie).

Způsobilost byla posouzena ve fázi screeningu, jakmile byl získán písemný informovaný souhlas. Kritéria pro zařazení do této studie byla: věk nad 18 let, ejekční frakce levé komory (LVEF) nižší než 35 % naměřená v předchozích 6 měsících a klinická diagnóza pokročilého chronického srdečního selhání (Metra M et al. Eur J Heart Fail 2007; 9(6-7):684-694) podle následujících kritérií: a) přítomnost typických známek a symptomů srdečního selhání déle než 3 měsíce b) přetrvávající ambulantní funkční třída NYHA III nebo IV za poslední 4 týdny, c) ne známky městnání nebo nízkého srdečního výdeje v době zařazení, d) epizody plicní a/nebo systémové kongesce vyžadující intravenózní podání diuretik (buď hospitalizovaných nebo ambulantně) v předchozích 12 měsících, e) všechna předchozí kritéria byla splněna přítomny navzdory optimálnímu lékařskému managementu (včetně použití diuretik, antagonistů systému renin-angiotenzin-aldosteron a beta-blokátorů) a přístrojové terapii (včetně implantabilního kardioverteru-defibrilátoru-ICD a/nebo srdeční resynchronizační terapie-CRT) nebo pokusům o jeho optimalizaci. Hlavní vylučovací kritéria byla: současné zařazení do jiné studie, přítomnost obstrukce levé komory, nekorigované významné primární onemocnění chlopně, nedávný akutní koronární syndrom nebo cévní mozková příhoda, hypertrofická nebo restriktivní kardiomyopatie, podávání amrinonu, milrinonu, enoximonu, dopaminu nebo dobutaminu předchozí 3 dny, podávání levosimendanu v předchozích 31 dnech, sérový draslík pod 3,5 mmol/l, odhadovaná rychlost glomerulární filtrace 110 tepů za minutu při screeningu, plánované nebo probíhající hodnocení pro některý z následujících postupů: CRT, ICD, koronární revaskularizace, transplantace srdce nebo implantát levé komory (LVAD), jiné akutní nebo chronické stavy, které by podle úsudku zkoušejícího učinily pacienta nevhodným pro tuto studii, předpokládaná špatná kompliance a neschopnost nebo neochota poskytnout informovaný souhlas.

Randomizace a zaslepení Vhodní pacienti, kteří podepsali informovaný souhlas, byli randomizováni v poměru 2:1, aby dostávali buď levosimendan nebo placebo. Randomizace byla centrálně prováděna a kontrolována CRO. Počítačem generované randomizační schéma používalo náhodné permutované bloky rozvrstvené podle centra. Jakmile byl pacientovi přidělen Levosimendan nebo placebo, CRO sdělila přesné číslo léčby místní nemocniční lékárně, která předala léčbu místnímu zkoušejícímu při každém cyklu infuze. Levosimendan a placebo měly stejný vzhled, takže léčba byla skryta jak výzkumníkům, tak pacientům ve studii (dvojitě slepá).

Léčba Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1, aby dostávali buď levosimendan, nebo placebo (tj. dva pacienti, kterým byl přidělen Levosimendan na každého jednoho pacienta, kterému bylo přiděleno placebo) jako přerušované dávkování (každé dva týdny) formou 6hodinové intravenózní infuze (0,2 μg/kg / min bez bolusu) po dobu 12 týdnů (6 cyklů) u studovaných pacientů s pokročilým chronickým srdečním selháním. V případě hypotenze (systolický krevní tlak

Po období léčby byli pacienti sledováni každé 4 týdny po dobu dalších 12 týdnů. Na konci studie byli pacienti sledováni po dobu maximálně 12 měsíců – tj. poslední návštěva (hodnocení vitálního stavu) byla provedena 9 měsíců po posledním podání studijní léčby.

Sběr dat Základní informace byly získány u stabilních pacientů bez známek přetížení tekutinami nebo nízkého srdečního výdeje po písemném informovaném souhlasu. Tato data zahrnovala anamnézu, hospitalizace, relevantní klinické a demografické informace a fyzikální vyšetření prostřednictvím přímého rozhovoru, vyšetření a přezkoumání lékařské dokumentace a zahrnovala třídu NYHA, nejnovější LVEF, lékařskou terapii a 12svodové EKG. Tyto údaje, včetně výskytu nežádoucích účinků a hospitalizací, byly přehodnocovány každé dva týdny první 3 měsíce a každé 4 týdny další 3 měsíce. Dodatečná hodnocení na začátku zahrnovala sebehodnocení výsledků hlášených pacientem (PRO, včetně kvality života související se zdravím-HR-QoL- hodnocené pomocí generického EQ-5D a HF specifického dotazníku Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, KCCQ), místní laboratoř měření a ušlou vzdálenost v testu 6 minut chůze (6MWT). PRO a 6 MWT byly přehodnoceny ve 13. a 25. týdnu. Hodnocení vitálního stavu bylo také provedeno po 12 měsících zařazení do studie. Měření sérového amino-terminálního pro-natriuretického peptidu typu B (NT-proBNP, pg/ml) byla provedena lokálně pomocí imunotestu založeného na chemiluminiscenci pomocí systému Elecsys (Roche®) před a 24 hodin po zahájení každé infuze studovaného léku. (buď Levosimendan nebo placebo).

Sledování a hodnocení koncových bodů Primárním koncovým bodem účinnosti ve studii LION-HEART bylo ve srovnání s placebem stanovit účinek 6 cyklů ambulantních 6hodinových intravenózních infuzí levosimendanu každé dva týdny na koncentrace NT-proBNP během 12týdenního léčebného období u pacientů s pokročilým chronickým srdečním selháním.

Sekundární koncové body bezpečnosti a účinnosti Sekundární cíle účinnosti zahrnovaly hodnocení účinku léku ve srovnání s placebem na funkční proměnné včetně třídy NYHA, výsledky zaměřené na pacienta včetně HR-QoL, relativní změnu hodnot NT-proBNP od výchozí stav do konce léčby a neplánované hospitalizace (pro HF, z kardiovaskulárních důvodů a ze všech příčin). Jako další předem specifikované cílové parametry účinnosti bylo plánováno hlášení kombinované smrti ze všech příčin nebo jiných terminálních příhod (urgentní LVAD nebo transplantace srdce) s hospitalizací. Bezpečnostní cíle byly zaměřeny na vyhodnocení účinku studovaného léku ve srovnání s placebem na mortalitu ze všech příčin, změny renálních a jaterních funkcí. U všech pacientů v naší studii byl sledován vliv podávání studovaného léku na srdeční frekvenci a riziko rozvoje život ohrožujících arytmií.

Všechny nežádoucí příhody, závažné i nezávažné, byly prospektivně vyhodnoceny a zaznamenány. Bezpečnost dat byla pravidelně kontrolována zdravotnickým personálem CRO bez jakéhokoliv kontaktu s vyšetřovateli nebo pacienty průběžně podle kvalifikace závažných příhod (úmrtí, readmise) a jiných nežádoucích příhod. Protože přidělení pacientů ke studovanému léčivu nebo placebu bylo skryto, posouzení nežádoucích příhod a sekundárních koncových bodů účinnosti (včetně úmrtí a hospitalizací) bylo provedeno každým místním hlavním zkoušejícím v každém náborovém centru.

Pro hodnocení účinnosti, bezpečnosti a snášenlivosti byla u všech pacientů, kteří dostali alespoň jednu infuzi studovaného léku, provedena analýza záměru léčit. Nežádoucí účinky jsou hlášeny podle definic Lékařského slovníku pro regulační činnosti (MeDRA).