Levosimendán intravenoso intermitente en pacientes ambulatorios con insuficiencia cardíaca crónica avanzada (LION-HEART)

El estudio LION-HEART (Administración intermitente de Levosimendan® en pacientes ambulatorios: efectos sobre los péptidos natriuréticos en insuficiencia cardíaca crónica avanzada) fue un ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, de grupos paralelos, controlado con placebo que evaluó la eficacia y seguridad de la administración intravenosa de dosis de levosimendán en pacientes ambulatorios con insuficiencia cardíaca crónica avanzada.

Diseño y supervisión del estudio Entre noviembre de 2010 y diciembre de 2012, se inscribieron 69 pacientes que cumplían los criterios de inclusión de 12 centros de reclutamiento en España (Figura 1). El protocolo del estudio fue aprobado por la junta de revisión institucional de cada centro participante y se llevó a cabo de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki (1996), la Conferencia Internacional sobre Armonización de Buenas Prácticas Clínicas y las reglamentaciones locales y nacionales. Todos los pacientes inscritos dieron su consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio. El estudio fue registrado en el sitio web www.ClinicalTrials.gov (identificador único: NCT01536132) y la base de datos EudraCT (2009-014242-28). El ensayo fue diseñado, implementado y supervisado por el Comité Directivo. La supervisión in situ del estudio, la recopilación y la gestión de datos estuvo a cargo de una Organización de Investigación Clínica (CRO, 3DHealth). El manuscrito fue escrito y presentado por los miembros del Comité Directivo. Todos los autores contribuyentes tuvieron pleno acceso a los datos y análisis del estudio.

Población de estudio, elegibilidad y reclutamiento El estudio se dividió en tres partes diferentes: 1) selección (1 semana), 2) tratamiento (12 semanas) y 3) seguimiento (12 semanas). Se planeó una evaluación adicional del estado vital después de 12 meses de inscripción (Figura 2, diseño del estudio).

La elegibilidad se evaluó en la fase de selección, una vez que se obtuvo el consentimiento informado por escrito. Los criterios de inclusión para este estudio fueron: edad mayor de 18 años, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inferior al 35% medida en los 6 meses previos y diagnóstico clínico de IC crónica avanzada (Metra M et al. Eur J Heart Fail 2007; 9(6-7):684-694) según los siguientes criterios: a) presencia durante > 3 meses de signos y síntomas típicos de IC b) persistente clase funcional ambulatoria NYHA III o IV durante las últimas 4 semanas, c) no signos de congestión o bajo gasto cardíaco en el momento del ingreso, d) episodios de congestión pulmonar y/o sistémica que requirieron la administración intravenosa de diuréticos (ya sea hospitalizados o ambulatorios) en los 12 meses anteriores, e) todos los criterios anteriores fueron presentes a pesar del manejo médico óptimo (incluido el uso de diuréticos, antagonistas del sistema renina-angiotensina-aldosterona y betabloqueantes) y la terapia del dispositivo (incluido el desfibrilador automático implantable-ICD y/o la terapia de resincronización cardíaca-TRC) o los intentos de optimizarla. Los principales criterios de exclusión fueron: inclusión concurrente en otro estudio, presencia de obstrucción del tracto ventricular izquierdo, valvulopatía primaria significativa no corregida, síndrome coronario agudo reciente o accidente cerebrovascular, miocardiopatía hipertrófica o restrictiva, administración de amrinona, milrinona, enoximona, dopamina o dobutamina en el 3 días previos, administración de levosimendán en los 31 días previos, potasio sérico por debajo de 3,5 mmol/l, tasa de filtración glomerular estimada de 110 lpm en la selección, evaluación planificada o en curso para cualquiera de los siguientes procedimientos: CRT, ICD, revascularización coronaria, trasplante de corazón o implante de dispositivo de asistencia ventricular izquierda (LVAD), otras afecciones agudas o crónicas que harían que el paciente no fuera apto para este estudio según el criterio del investigador, cumplimiento deficiente anticipado e incapacidad o falta de voluntad para dar su consentimiento informado.

Aleatorización y cegamiento Los pacientes elegibles que firmaron el consentimiento informado fueron aleatorizados en una proporción de 2:1 para recibir levosimendan o placebo. La aleatorización fue realizada y supervisada centralmente por el CRO. El esquema de aleatorización generado por computadora usó bloques aleatorios permutados estratificados por centro. Una vez que el paciente fue asignado a Levosimendán de placebo, el CRO comunicó el número exacto de tratamiento a la farmacia del hospital local, que entregó el tratamiento al investigador local en cada ciclo de infusión. Levosimendán y placebo tenían el mismo aspecto, por lo que el tratamiento se ocultó tanto a los investigadores como a los pacientes del estudio (doble ciego).

Terapia Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 2:1 para recibir Levosimendán o placebo (es decir, dos pacientes asignados a Levosimendán por cada paciente asignado a placebo) como dosis intermitente (cada dos semanas) mediante una infusión intravenosa de 6 horas (0,2 μg/kg). / min sin bolo) durante un período de 12 semanas (6 ciclos) en pacientes del estudio con insuficiencia cardíaca crónica avanzada. En caso de hipotensión (presión arterial sistólica

Después del período de tratamiento, los pacientes fueron seguidos cada 4 semanas durante 12 semanas adicionales. Al final del estudio, se siguió a los pacientes durante un máximo de 12 meses, es decir, la última visita (evaluación del estado vital) se realizó 9 meses después de la última administración del tratamiento del estudio.

Recopilación de datos La información de referencia se obtuvo en pacientes estables sin signos de sobrecarga de líquidos o bajo gasto cardíaco después del consentimiento informado por escrito. Estos datos incluyeron historial médico, hospitalizaciones, información clínica y demográfica relevante y examen físico mediante entrevista directa, examen y revisión de registros médicos e incluyeron clase NYHA, FEVI más reciente, terapia médica y ECG de 12 derivaciones. Estos datos, incluida la aparición de eventos adversos y hospitalizaciones, se reevaluaron cada dos semanas los primeros 3 meses y cada 4 semanas los siguientes 3 meses. Las evaluaciones adicionales al inicio incluyeron la autoevaluación de los resultados informados por los pacientes (PRO, incluida la calidad de vida relacionada con la salud -HR-QoL- evaluada mediante el EQ-5D genérico y el Cuestionario de cardiomiopatía de Kansas City específico para la IC, KCCQ), laboratorio local mediciones y la distancia recorrida en la prueba de marcha de 6 minutos (6MWT). PRO y 6 MWT se volvieron a evaluar en la semana 13 y la semana 25. La evaluación del estado vital también se realizó después de 12 meses de la inclusión en el estudio. Las mediciones del péptido pronatriurético de tipo B amino-terminal sérico (NT-proBNP, pg/mL) se realizaron localmente con un inmunoensayo basado en quimioluminiscencia utilizando el sistema Elecsys (Roche®) antes y 24 h después del inicio de cada infusión del fármaco del estudio. (ya sea levosimendán o placebo).

Seguimiento y evaluación de criterios de valoración El criterio principal de valoración de la eficacia en el estudio LION-HEART fue determinar, en relación con el placebo, el efecto de 6 ciclos de infusiones intravenosas ambulatorias de 6 horas de levosimendán cada dos semanas en las concentraciones de NT-proBNP durante el período de tratamiento de 12 semanas en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica avanzada.

Criterios de valoración secundarios de seguridad y eficacia Los objetivos secundarios de eficacia incluyeron la evaluación del efecto del fármaco en comparación con el placebo en variables funcionales, incluida la clase NYHA, resultados centrados en el paciente, incluida la CVRS, el cambio relativo en los valores de NT-proBNP de basal al final del tratamiento y hospitalizaciones no planificadas (por IC, por causas cardiovasculares y por cualquier causa). Como criterios de valoración de eficacia preespecificados adicionales, se planeó el informe de muerte combinada por todas las causas u otros eventos terminales (DAVI urgente o trasplante de corazón) con hospitalización. Los objetivos de seguridad pretendían evaluar el efecto del fármaco del estudio en comparación con el placebo sobre la mortalidad por todas las causas y los cambios en la función renal y hepática. El impacto de la administración del fármaco del estudio sobre la frecuencia cardíaca y el riesgo de desarrollar arritmias potencialmente mortales se investigó en todos los pacientes de nuestro estudio.

Todos los eventos adversos, graves y no graves, se evaluaron y registraron prospectivamente. La seguridad de los datos fue revisada regularmente por personal médico de la CRO sin ningún contacto con investigadores o pacientes de forma continua según la calificación de eventos mayores (muerte, reingreso) y otros eventos adversos. Dado que se ocultó la asignación de pacientes al fármaco del estudio o al placebo, cada investigador principal local en cada centro de reclutamiento llevó a cabo la adjudicación de los eventos adversos y los criterios de valoración secundarios de la eficacia (incluidas la muerte y las hospitalizaciones).

Para las evaluaciones de eficacia, seguridad y tolerabilidad, se realizó un análisis por intención de tratar en todos los pacientes que recibieron al menos una infusión del fármaco del estudio. Los eventos adversos se informan siguiendo las definiciones del Diccionario médico para actividades regulatorias (MeDRA).