Levosimendan per via endovenosa intermittente in pazienti ambulatoriali con insufficienza cardiaca cronica avanzata (LION-HEART)

Lo studio LION-HEART (Levosimendan® Intermittent administration in Outpatients: effects on Natriuretic peptides in advanced cronica HEART failure) è stato uno studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, a gruppi paralleli, controllato con placebo per valutare l'efficacia e la sicurezza della somministrazione endovenosa di dosi di levosimendan in pazienti ambulatoriali con insufficienza cardiaca cronica avanzata.

Disegno dello studio e supervisione Tra novembre 2010 e dicembre 2012,69 pazienti che soddisfacevano i criteri di inclusione sono stati arruolati da 12 centri di reclutamento in Spagna (Figura 1). Il protocollo di studio è stato approvato dal comitato di revisione istituzionale di ciascun centro partecipante e condotto in conformità con i principi della Dichiarazione di Helsinki (1996), della Conferenza internazionale sull'armonizzazione della buona pratica clinica e delle normative locali e nazionali. Tutti i pazienti arruolati hanno fornito il consenso informato scritto prima che fosse intrapresa qualsiasi procedura correlata allo studio. Lo studio è stato registrato sul sito web www.ClinicalTrials.gov (identificativo univoco: NCT01536132) e la banca dati EudraCT (2009-014242-28). Il processo è stato progettato, implementato e supervisionato dal Comitato Direttivo. Il monitoraggio in loco dello studio, la raccolta e la gestione dei dati sono stati eseguiti da un'organizzazione di ricerca clinica (CRO, 3DHealth). Il manoscritto è stato scritto e presentato dai membri del Comitato Direttivo. Tutti gli autori che hanno contribuito hanno avuto pieno accesso ai dati e alle analisi dello studio.

Popolazione dello studio, eleggibilità e reclutamento Lo studio è stato suddiviso in tre diverse parti: 1) screening (1 settimana), 2) trattamento (12 settimane) e 3) follow-up (12 settimane). Un'ulteriore valutazione dello stato vitale è stata pianificata dopo 12 mesi dall'arruolamento (Figura 2, disegno dello studio).

L'idoneità è stata valutata in fase di screening, una volta ottenuto il consenso informato scritto. I criteri di inclusione per questo studio sono stati: età superiore a 18 anni, frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore al 35% misurata nei 6 mesi precedenti e diagnosi clinica di SC cronico avanzato (Metra M et al. Eur J Heart Fail 2007; 9(6-7):684-694) secondo i seguenti criteri: a) presenza per >3 mesi di segni e sintomi tipici di scompenso cardiaco b) persistente deambulazione di classe funzionale NYHA III o IV nelle ultime 4 settimane, c) no segni di congestione o bassa gittata cardiaca al momento dell'arruolamento, d) episodi di congestione polmonare e/o sistemica che hanno richiesto la somministrazione endovenosa di diuretici (sia ospedalizzati che ambulatoriali) nei 12 mesi precedenti, e) tutti i criteri precedenti erano presente nonostante una gestione medica ottimale (compreso l'uso di diuretici, antagonisti del sistema renina-angiotensina-aldosterone e beta-bloccanti) e terapia del dispositivo (inclusi defibrillatore cardioverter impiantabile-ICD e/o terapia di resincronizzazione cardiaca-CRT) o tentativi di ottimizzarla. I principali criteri di esclusione erano: inclusione concomitante in un altro studio, presenza di ostruzione del tratto ventricolare sinistro, malattia valvolare primaria significativa non corretta, recente sindrome coronarica acuta o ictus, cardiomiopatia ipertrofica o restrittiva, somministrazione di amrinone, milrinone, enoximone, dopamina o dobutamina nel 3 giorni precedenti, somministrazione di levosimendan nei 31 giorni precedenti, potassio sierico inferiore a 3,5 mmol/L, velocità di filtrazione glomerulare stimata di 110 bpm allo screening, valutazione pianificata o in corso per una qualsiasi delle seguenti procedure: CRT, ICD, rivascolarizzazione coronarica, trapianto di cuore o impianto di dispositivo di assistenza ventricolare sinistra (LVAD), altre condizioni acute o croniche che renderebbero il paziente non idoneo per questo studio secondo il giudizio dello sperimentatore, scarsa compliance anticipata e incapacità o riluttanza a fornire il consenso informato.

Randomizzazione e accecamento I pazienti idonei che hanno firmato il consenso informato sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 per ricevere Levosimendan o placebo. La randomizzazione è stata condotta centralmente e supervisionata dal CRO. Lo schema di randomizzazione generato dal computer utilizzava blocchi permutati casuali stratificati per centro. Una volta che il paziente è stato assegnato a Levosimendan o placebo, il CRO ha comunicato il numero esatto del trattamento alla farmacia dell'ospedale locale che ha distribuito il trattamento allo sperimentatore locale ad ogni ciclo di infusione. Levosimendan e placebo avevano lo stesso aspetto, quindi il trattamento è stato nascosto sia ai ricercatori che ai pazienti dello studio (doppio cieco).

Terapia I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 per ricevere Levosimendan o placebo (cioè due pazienti assegnati a Levosimendan per ogni paziente assegnato a placebo) come dosaggio intermittente (ogni due settimane) mediante un'infusione endovenosa di 6 ore (0,2 μg/kg /min senza bolo) per un periodo di 12 settimane (6 cicli) nei pazienti dello studio con insufficienza cardiaca cronica avanzata. In caso di ipotensione (pressione arteriosa sistolica

Dopo il periodo di trattamento, i pazienti sono stati seguiti ogni 4 settimane per ulteriori 12 settimane. Alla fine dello studio, i pazienti sono stati seguiti per un massimo di 12 mesi, ovvero l'ultima visita (valutazione dello stato vitale) è stata eseguita 9 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio.

Raccolta dei dati Le informazioni di base sono state ottenute in pazienti stabili senza segni di sovraccarico di liquidi o bassa gittata cardiaca dopo il consenso informato scritto. Questi dati includevano anamnesi, ricoveri, informazioni cliniche e demografiche rilevanti ed esame fisico mediante colloquio diretto, esame e revisione della cartella clinica e includevano classe NYHA, LVEF più recente, terapia medica ed ECG a 12 derivazioni. Questi dati, compreso il verificarsi di eventi avversi e ricoveri, sono stati rivalutati ogni due settimane nei primi 3 mesi e ogni 4 settimane nei successivi 3 mesi. Ulteriori valutazioni al basale includevano l'autovalutazione degli esiti riportati dal paziente (PRO, inclusa la qualità della vita correlata alla salute-HR-QoL- valutata mediante il generico EQ-5D e il Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, KCCQ specifico), laboratorio locale misurazioni e la distanza percorsa nel test di camminata di 6 minuti (6MWT). PRO e 6 MWT sono stati rivalutati alla settimana 13 e alla settimana 25. La valutazione dello stato vitale è stata eseguita anche dopo 12 mesi di inclusione nello studio. Le misurazioni del peptide pro-natriuretico di tipo B ammino-terminale sierico (NT-proBNP, pg/mL) sono state eseguite localmente con un test immunologico basato sulla chemiluminescenza utilizzando il sistema Elecsys (Roche®) prima e 24 ore dopo l'inizio di ciascuna infusione del farmaco in studio (o Levosimendan o placebo).

Follow-up e valutazione degli endpoint L'end point primario di efficacia nello studio LION-HEART era determinare, rispetto al placebo, l'effetto di 6 cicli di infusioni endovenose ambulatoriali di 6 ore di levosimendan ogni due settimane sulle concentrazioni di NT-proBNP per tutto il periodo di trattamento di 12 settimane in pazienti con insufficienza cardiaca cronica avanzata.

Endpoint secondari di sicurezza ed efficacia Gli obiettivi secondari di efficacia includevano la valutazione dell'effetto del farmaco rispetto al placebo su variabili funzionali tra cui la classe NYHA, gli esiti centrati sul paziente tra cui HR-QoL, la variazione relativa dei valori di NT-proBNP da basale alla fine del trattamento e ricoveri non programmati (per insufficienza cardiaca, per motivi cardiovascolari e per tutte le cause). Come ulteriori endpoint di efficacia pre-specificati è stata pianificata la segnalazione di morte combinata per tutte le cause o altri eventi terminali (LVAD urgente o trapianto di cuore) con ricovero in ospedale. Gli obiettivi di sicurezza miravano a valutare l'effetto del farmaco in studio rispetto al placebo sulla mortalità per tutte le cause, i cambiamenti nella funzionalità renale ed epatica. L'impatto della somministrazione del farmaco in studio sulla frequenza cardiaca e il rischio di sviluppo di aritmie pericolose per la vita sono stati studiati in tutti i pazienti del nostro studio.

Tutti gli eventi avversi, gravi e non gravi, sono stati valutati e registrati in modo prospettico. La sicurezza dei dati è stata regolarmente rivista dal personale medico della CRO senza alcun contatto con ricercatori o pazienti su base continuativa in base alla qualificazione di eventi maggiori (morte, riammissione) e altri eventi avversi. Poiché l'assegnazione dei pazienti al farmaco in studio o al placebo è stata nascosta, la valutazione degli eventi avversi e degli endpoint secondari di efficacia (inclusi morte e ricoveri) è stata effettuata da ciascun ricercatore principale locale presso ciascun centro di reclutamento.

Per le valutazioni di efficacia, sicurezza e tollerabilità, è stata intrapresa un'analisi per intenzione al trattamento in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno un'infusione del farmaco oggetto dello studio. Gli eventi avversi sono riportati seguendo le definizioni del Dizionario medico per le attività di regolamentazione (MeDRA).