Intermitterende intravenøs Levosimendan hos ambulerende avanserte kroniske hjertesviktpasienter (LION-HEART)

LION-HEART-studien (Levosimendan® Intermittent administration in Outpatients: effects on Natriuretic peptides in advanced chronic HEART failure) var en multisenter, dobbeltblind, randomisert, parallellgruppe, placebokontrollert studie som evaluerte effektiviteten og sikkerheten ved intravenøs administrering av intermitterende doser av levosimendan hos polikliniske pasienter med avansert kronisk hjertesvikt.

Studiedesign og tilsyn Mellom november 2010 og desember 2012 ble det registrert 69 pasienter som oppfyller inklusjonskriteriene fra 12 rekrutteringssentre i Spania (figur 1). Studieprotokollen ble godkjent av institusjonelle vurderingsråd for hvert deltakende senter og utført i samsvar med prinsippene i Helsinki-erklæringen (1996), International Conference on Harmonization Good Clinical Practice og lokale og nasjonale forskrifter. Alle påmeldte pasienter ga skriftlig informert samtykke før en studierelatert prosedyre ble utført. Studien ble registrert på nettstedet www.ClinicalTrials.gov (unik identifikator: NCT01536132) og EudraCT-databasen (2009-014242-28). Forsøket ble designet, implementert og overvåket av styringskomiteen. Overvåking på stedet av studien, datainnsamling og databehandling ble utført av en klinisk forskningsorganisasjon (CRO, 3DHealth). Manuskriptet ble skrevet og sendt inn av styringskomiteens medlemmer. Alle medvirkende forfattere hadde full tilgang til studiedata og analyser.

Studiepopulasjon, kvalifikasjon og rekruttering Studien ble delt inn i tre ulike deler: 1) screening (1 uke), 2) behandling (12 uker) og 3) oppfølging (12 uker). En ytterligere vurdering av vital status ble planlagt etter 12 måneders påmelding (Figur 2, design av studien).

Kvalifikasjonen ble vurdert i screeningsfasen, når det skriftlige informerte samtykket ble innhentet. Inklusjonskriterier for denne studien var: alder over 18 år, venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) på mindre enn 35 % målt de siste 6 månedene og klinisk diagnose av avansert kronisk HF (Metra M et al. Eur J Hjertesvikt 2007; 9(6-7):684-694) i henhold til følgende kriterier: a) tilstedeværelse i >3 måneder med typiske tegn og symptomer på HF b) vedvarende ambulerende NYHA funksjonsklasse III eller IV de siste 4 ukene, c) nei tegn på overbelastning eller lavt hjertevolum ved registreringstidspunktet, d) episoder med lunge- og/eller systemisk kongestion som krever intravenøs administrering av diuretika (enten innlagt på sykehus eller ambulant) i løpet av de foregående 12 månedene, e) alle de tidligere kriteriene var tilstede til tross for optimal medisinsk behandling (inkludert bruk av diuretika, antagonister av renin-angiotensin-aldosteron-systemet og betablokkere) og enhetsbehandling (inkludert implanterbar cardioverter-defibrillator-ICD og/eller hjerteresynkroniseringsterapi-CRT) eller forsøk på å optimalisere den. Viktige eksklusjonskriterier var: samtidig inkludering i en annen studie, tilstedeværelse av obstruksjon av venstre ventrikkel, ukorrigert signifikant primærklaffsykdom, nylig akutt koronarsyndrom eller hjerneslag, hypertrofisk eller restriktiv kardiomyopati, administrering av amrinon, milrinon, enoksimon, dopamin eller dobutamin i siste 3 dager, administrering av levosimendan de siste 31 dagene, serumkalium under 3,5 mmol/L, estimert glomerulær filtrasjonshastighet 110 bpm ved screening, planlagt eller pågående evaluering for noen av følgende prosedyrer: CRT, ICD, koronar revaskularisering, hjertetransplantasjon eller venstre ventrikkel assisterende enhet (LVAD) implantat, andre akutte eller kroniske tilstander som ville gjort pasienten uegnet for denne studien i henhold til etterforskerens vurdering, forventet dårlig etterlevelse og manglende evne eller vilje til å gi informert samtykke.

Randomisering og blinding Kvalifiserte pasienter som signerte det informerte samtykket ble randomisert i forholdet 2:1 for å motta enten Levosimendan eller placebo. Randomisering ble sentralt utført og overvåket av CRO. Det datagenererte randomiseringsskjemaet brukte tilfeldige permuterte blokker stratifisert per senter. Så snart pasienten ble tildelt Levosimendan med placebo, kommuniserte CRO det eksakte behandlingsnummeret til det lokale sykehusapoteket som delte ut behandlingen til den lokale etterforskeren ved hver infusjonssyklus. Levosimendan og placebo hadde samme utseende, og behandlingen ble derfor skjult for både etterforskere og studiepasienter (dobbeltblind).

Terapi Pasienter ble randomisert i et 2:1-forhold for å motta enten Levosimendan eller placebo (dvs. to pasienter tildelt Levosimendan for hver pasient tildelt placebo) som en intermitterende dosering (hver annenhver uke) ved en 6-timers intravenøs infusjon (0,2 μg/kg) / min uten bolus) i en periode på 12 uker (6 sykluser) hos studiepasienter med avansert kronisk hjertesvikt. Ved hypotensjon (systolisk blodtrykk)

Etter behandlingsperioden ble pasientene fulgt hver 4. uke i ytterligere 12 uker. Ved slutten av studien ble pasientene fulgt i maksimalt 12 måneder - dvs. det siste besøket (vital statusvurdering) ble utført 9 måneder etter siste administrering av studiebehandling.

Datainnsamling Baseline-informasjon ble innhentet hos stabile pasienter uten tegn på væskeoverbelastning eller lavt hjertevolum etter skriftlig informert samtykke. Disse dataene inkluderte sykehistorie, sykehusinnleggelser, relevant klinisk og demografisk informasjon og fysisk undersøkelse ved hjelp av direkte intervju, undersøkelse og journalgjennomgang og inkluderte NYHA-klasse, siste LVEF, medisinsk terapi og 12-avlednings-EKG. Disse dataene, inkludert forekomst av uønskede hendelser og sykehusinnleggelser, ble revurdert annenhver uke de første 3 månedene og hver 4. uke de neste 3 månedene. Ytterligere evalueringer ved baseline inkluderte egenvurdering av pasientrapporterte utfall (PRO, inkludert helserelatert livskvalitet-HR-QoL- evaluert ved hjelp av den generiske EQ-5D og HF-spesifikke Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, KCCQ), lokalt laboratorium målinger, og gått distanse i 6 minutters gangtest (6MWT). PRO og 6 MWT ble re-evaluert i uke 13 og uke 25. Vitalstatusvurdering ble også utført etter 12 måneders inkludering i studien. Målinger av serum amino-terminal B-type pro-natriuretisk peptid (NT-proBNP, pg/ml) ble utført lokalt med og immunanalyse basert på kjemiluminescens ved bruk av Elecsys System (Roche®) før og 24 timer etter initiering av hver studie medikamentinfusjon (enten Levosimendan eller placebo).

Oppfølging og evaluering av endepunkter Det primære endepunktet for effekt i LION-HEART-studien var å bestemme, i forhold til placebo, effekten av 6 sykluser med ambulerende 6-timers intravenøse infusjoner av levosimendan annenhver uke på konsentrasjoner av NT-proBNP gjennom den 12 uker lange behandlingsperioden hos pasienter med avansert kronisk hjertesvikt.

Sekundære endepunkter for sikkerhet og effekt De sekundære målene for effekt inkluderte evaluering av effekten av legemidlet sammenlignet med placebo på funksjonelle variabler inkludert NYHA-klassen, pasientsentrerte utfall inkludert HR-QoL, den relative endringen i verdier av NT-proBNP fra baseline til slutten av behandlingen og ikke-planlagte sykehusinnleggelser (for HF, av kardiovaskulære årsaker og alle årsaker). Som ytterligere forhåndsspesifiserte effekt-endepunkter ble rapporten om kombinert dødsfall av alle årsaker eller andre terminale hendelser (hastende LVAD eller hjertetransplantasjon) med sykehusinnleggelse planlagt. Sikkerhetsmålene tok sikte på å evaluere effekten av studiemedikamentet sammenlignet med placebo på dødelighet av alle årsaker, endringer i nyre- og leverfunksjon. Virkningen av administrering av studiemedikamentet på hjertefrekvens og risiko for utvikling av livstruende arytmier ble undersøkt hos alle pasienter i vår studie.

Alle uønskede hendelser, alvorlige og ikke-alvorlige, ble prospektivt evaluert og registrert. Datasikkerheten ble regelmessig gjennomgått av medisinsk personell i CRO uten kontakt med etterforskere eller pasienter på løpende basis i henhold til kvalifiseringen av større hendelser (død, reinnleggelse) og andre uønskede hendelser. Siden allokering av pasienter til studiemedikamentet eller placebo ble skjult, ble bedømmelsen av uønskede hendelser og sekundære effekt-endepunkter (inkludert dødsfall og sykehusinnleggelser) utført av hver lokale hovedetterforsker ved hvert rekrutteringssenter.

For evalueringer av effekt, sikkerhet og tolerabilitet ble det foretatt en intensjonsanalyse hos alle pasienter som fikk minst én infusjon av studiemedikamenter. Bivirkninger rapporteres i henhold til definisjonene i Medical Dictionary for Regulatory Activities (MeDRA).