Intermittierendes intravenöses Levosimendan bei ambulanten Patienten mit fortgeschrittener chronischer Herzinsuffizienz (LION-HEART)

Die LION-HEART-Studie (Intermittierende Verabreichung von Levosimendan® bei ambulanten Patienten: Auswirkungen auf natriuretische Peptide bei fortgeschrittenem chronischem HEART-Versagen) war eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, Placebo-kontrollierte Parallelgruppenstudie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der intravenösen Verabreichung von intermittierendem Arzneimittel Dosen von Levosimendan bei ambulanten Patienten mit fortgeschrittener chronischer Herzinsuffizienz.

Studiendesign und Aufsicht Zwischen November 2010 und Dezember 2012 wurden 69 Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllten, aus 12 Rekrutierungszentren in Spanien aufgenommen (Abbildung 1). Das Studienprotokoll wurde vom institutionellen Prüfungsausschuss jedes teilnehmenden Zentrums genehmigt und in Übereinstimmung mit den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki (1996), der International Conference on Harmonisation Good Clinical Practice und den lokalen und nationalen Vorschriften durchgeführt. Alle eingeschlossenen Patienten gaben eine schriftliche Einverständniserklärung ab, bevor ein studienbezogenes Verfahren durchgeführt wurde. Die Studie wurde auf der Website www.ClinicalTrials.gov registriert (eindeutige Kennung: NCT01536132) und die EudraCT-Datenbank (2009-014242-28). Die Studie wurde vom Lenkungsausschuss konzipiert, durchgeführt und überwacht. Die Überwachung der Studie vor Ort, die Datenerhebung und das Datenmanagement wurden von einer klinischen Forschungsorganisation (CRO, 3DHealth) durchgeführt. Das Manuskript wurde von den Mitgliedern des Lenkungsausschusses verfasst und eingereicht. Alle beitragenden Autoren hatten vollen Zugriff auf Studiendaten und Analysen.

Studienpopulation, Eignung und Rekrutierung Die Studie war in drei verschiedene Teile unterteilt: 1) Screening (1 Woche), 2) Behandlung (12 Wochen) und 3) Nachsorge (12 Wochen). Eine zusätzliche Beurteilung des Vitalstatus war nach 12 Monaten der Aufnahme geplant (Abbildung 2, Design der Studie).

Die Eignung wurde in der Screening-Phase beurteilt, sobald die schriftliche Einverständniserklärung eingeholt wurde. Einschlusskriterien für diese Studie waren: Alter über 18 Jahre, linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von weniger als 35 % gemessen in den letzten 6 Monaten und klinische Diagnose einer fortgeschrittenen chronischen Herzinsuffizienz (Metra M et al. Eur J Heart Fail 2007; 9(6-7):684-694) nach folgenden Kriterien: a) Vorliegen von > 3 Monaten typischer Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz b) anhaltende ambulante NYHA-Funktionsklasse III oder IV für die letzten 4 Wochen, c) nein Anzeichen einer Stauung oder eines niedrigen Herzzeitvolumens zum Zeitpunkt der Einschreibung, d) Episoden von pulmonaler und/oder systemischer Stauung, die eine intravenöse Verabreichung von Diuretika erforderten (entweder stationär oder ambulant) in den letzten 12 Monaten, e) alle vorherigen Kriterien erfüllt waren trotz optimaler medizinischer Behandlung (einschließlich Anwendung von Diuretika, Antagonisten des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und Betablockern) und Gerätetherapie (einschließlich implantierbarer Kardioverter-Defibrillator-ICD und/oder kardialer Resynchronisationstherapie-CRT) oder Versuchen, diese zu optimieren. Wichtige Ausschlusskriterien waren: gleichzeitiger Einschluss in eine andere Studie, Vorliegen einer linksventrikulären Obstruktion, unkorrigierte signifikante Primärklappenerkrankung, kürzlich aufgetretenes akutes Koronarsyndrom oder Schlaganfall, hypertrophe oder restriktive Kardiomyopathie, Verabreichung von Amrinon, Milrinon, Enoximon, Dopamin oder Dobutamin in der letzten 3 Tage, Verabreichung von Levosimendan in den letzten 31 Tagen, Serumkalium unter 3,5 mmol/l, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate 110 bpm beim Screening, geplante oder laufende Untersuchung für eines der folgenden Verfahren: CRT, ICD, koronare Revaskularisierung, Herztransplantation oder Implantation eines linksventrikulären Unterstützungssystems (LVAD), andere akute oder chronische Zustände, die den Patienten nach Einschätzung des Prüfarztes für diese Studie ungeeignet machen würden, erwartete schlechte Compliance und Unfähigkeit oder mangelnde Bereitschaft, eine Einverständniserklärung abzugeben.

Randomisierung und Verblindung Geeignete Patienten, die die Einverständniserklärung unterzeichneten, wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert, um entweder Levosimendan oder Placebo zu erhalten. Die Randomisierung wurde zentral durchgeführt und vom CRO überwacht. Das computergenerierte Randomisierungsschema verwendete zufällig permutierte Blöcke, die pro Zentrum stratifiziert waren. Sobald der Patient Levosimendan oder Placebo zugeteilt wurde, teilte der CRO der örtlichen Krankenhausapotheke die genaue Behandlungsnummer mit, die die Behandlung bei jedem Infusionszyklus an den örtlichen Prüfer weitergab. Levosimendan und Placebo hatten das gleiche Erscheinungsbild, daher wurde die Behandlung sowohl den Prüfärzten als auch den Studienpatienten (doppelblind) verborgen.

Therapie Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder Levosimendan oder Placebo (d. h. zwei Patienten, denen Levosimendan zugewiesen wurde, für jeden Patienten, dem Placebo zugewiesen wurde) als intermittierende Dosierung (alle zwei Wochen) durch eine 6-stündige intravenöse Infusion (0,2 μg/kg). / min ohne Bolus) über einen Zeitraum von 12 Wochen (6 Zyklen) bei Studienpatienten mit fortgeschrittener chronischer Herzinsuffizienz. Bei Hypotonie (systolischer Blutdruck

Nach der Behandlungsperiode wurden die Patienten alle 4 Wochen für weitere 12 Wochen nachbeobachtet. Am Ende der Studie wurden die Patienten für maximal 12 Monate nachbeobachtet – d. h. der letzte Besuch (Beurteilung des Vitalzustands) wurde 9 Monate nach der letzten Verabreichung der Studienbehandlung durchgeführt.

Datenerhebung Baseline-Informationen wurden bei stabilen Patienten ohne Anzeichen einer Flüssigkeitsüberlastung oder eines niedrigen Herzzeitvolumens nach schriftlicher Einverständniserklärung erhoben. Diese Daten umfassten Krankengeschichte, Krankenhausaufenthalte, relevante klinische und demografische Informationen und körperliche Untersuchung mittels direkter Befragung, Untersuchung und Durchsicht der Krankenakte sowie NYHA-Klasse, letzte LVEF, medizinische Therapie und 12-Kanal-EKG. Diese Daten, einschließlich des Auftretens unerwünschter Ereignisse und Krankenhausaufenthalte, wurden in den ersten 3 Monaten alle zwei Wochen und in den folgenden 3 Monaten alle 4 Wochen neu ausgewertet. Zusätzliche Bewertungen zu Studienbeginn umfassten die Selbsteinschätzung der vom Patienten berichteten Ergebnisse (PRO, einschließlich gesundheitsbezogener Lebensqualität-HR-QoL – bewertet anhand des generischen EQ-5D und des HF-spezifischen Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, KCCQ), lokales Labor Messungen und die im 6-Minuten-Gehtest (6MWT) zurückgelegte Distanz. PRO und 6 MWT wurden in Woche 13 und Woche 25 erneut bewertet. Die Bewertung des Vitalstatus wurde auch nach 12 Monaten Aufnahme in die Studie durchgeführt. Messungen des aminoterminalen pronatriuretischen Peptids vom B-Typ (NT-proBNP, pg/ml) im Serum wurden lokal mit einem Immunoassay basierend auf Chemilumineszenz unter Verwendung des Elecsys-Systems (Roche®) vor und 24 h nach Beginn jeder Infusion des Studienmedikaments durchgeführt (entweder Levosimendan oder Placebo).

Nachbeobachtung und Bewertung der Endpunkte Der primäre Endpunkt der Wirksamkeit in der LION-HEART-Studie war die Bestimmung der Wirkung von 6 Zyklen ambulanter 6-stündiger intravenöser Levosimendan-Infusionen alle zwei Wochen im Vergleich zu Placebo auf Konzentrationen von NT-proBNP während des 12-wöchigen Behandlungszeitraums bei Patienten mit fortgeschrittener chronischer Herzinsuffizienz.

Sekundäre Endpunkte der Sicherheit und Wirksamkeit Die sekundären Ziele für die Wirksamkeit schlossen die Bewertung der Wirkung des Medikaments im Vergleich zu Placebo auf funktionelle Variablen, einschließlich NYHA-Klasse, patientenzentrierte Ergebnisse, einschließlich HR-QoL, die relative Veränderung der Werte von NT-proBNP, ein Baseline bis zum Ende der Behandlung und ungeplante Krankenhauseinweisungen (für Herzinsuffizienz, aus kardiovaskulären Gründen und aus allen Gründen). Als zusätzliche vorab festgelegte Wirksamkeitsendpunkte war die Meldung von kombinierten Todesfällen jeglicher Ursache oder anderen terminalen Ereignissen (dringendes LVAD oder Herztransplantation) mit Krankenhausaufenthalt geplant. Die Sicherheitsziele zielten darauf ab, die Wirkung des Studienmedikaments im Vergleich zu Placebo auf die Gesamtmortalität sowie Veränderungen der Nieren- und Leberfunktion zu bewerten. Bei allen Patienten unserer Studie wurden die Auswirkungen der Verabreichung des Studienmedikaments auf die Herzfrequenz und das Risiko der Entwicklung lebensbedrohlicher Arrhythmien untersucht.

Alle unerwünschten Ereignisse, schwerwiegende und nicht schwerwiegende, wurden prospektiv ausgewertet und aufgezeichnet. Die Datensicherheit wurde regelmäßig von medizinischem Personal der CRO ohne jeden Kontakt mit Prüfärzten oder Patienten laufend gemäß der Einstufung von schwerwiegenden Ereignissen (Tod, Wiederaufnahme) und anderen unerwünschten Ereignissen überprüft. Da die Zuordnung von Patienten zum Studienmedikament oder Placebo verschleiert wurde, wurde die Beurteilung von unerwünschten Ereignissen und sekundären Wirksamkeitsendpunkten (einschließlich Tod und Krankenhauseinweisungen) von jedem lokalen Hauptprüfer in jedem Rekrutierungszentrum vorgenommen.

Für Wirksamkeits-, Sicherheits- und Verträglichkeitsbewertungen wurde bei allen Patienten, die mindestens eine Infusion des Studienmedikaments erhalten hatten, eine Intention-to-treat-Analyse durchgeführt. Unerwünschte Ereignisse werden gemäß den Definitionen des Medical Dictionary for Regulatory Activities (MeDRA) gemeldet.