Przerywany dożylny lewosimendan u ambulatoryjnych pacjentów z zaawansowaną przewlekłą niewydolnością serca (LION-HEART)

Badanie LION-HEART (Levosimendan® Intermittent podawanie w warunkach ambulatoryjnych: wpływ na peptydy natriuretyczne w zaawansowanej przewlekłej niewydolności serca) było wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem z podwójnie ślepą próbą, oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo dożylnego podawania dawki lewosimendanu u pacjentów ambulatoryjnych z zaawansowaną przewlekłą niewydolnością serca.

Projekt badania i nadzór Pomiędzy listopadem 2010 a grudniem 2012 roku 69 pacjentów spełniających kryteria włączenia zostało włączonych do badania z 12 ośrodków rekrutacyjnych w Hiszpanii (ryc. 1). Protokół badania został zatwierdzony przez instytucjonalną komisję rewizyjną każdego uczestniczącego ośrodka i został przeprowadzony zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej (1996), Międzynarodowej Konferencji na temat Harmonizacji Dobrej Praktyki Klinicznej oraz przepisami lokalnymi i krajowymi. Wszyscy włączeni pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę przed podjęciem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem. Badanie zarejestrowano na stronie internetowej www.ClinicalTrials.gov (niepowtarzalny identyfikator: NCT01536132) oraz baza danych EudraCT (2009-014242-28). Badanie zostało zaprojektowane, wdrożone i nadzorowane przez Komitet Sterujący. Monitoring na miejscu badania, gromadzenie danych i zarządzanie danymi zostały przeprowadzone przez organizację badań klinicznych (CRO, 3DHealth). Manuskrypt został napisany i przesłany przez członków Komitetu Sterującego. Wszyscy współautorzy mieli pełny dostęp do danych i analiz z badań.

Badana populacja, kwalifikowalność i rekrutacja Badanie podzielono na trzy różne części: 1) badanie przesiewowe (1 tydzień), 2) leczenie (12 tygodni) i 3) obserwacja (12 tygodni). Dodatkową ocenę stanu życiowego zaplanowano po 12 miesiącach rejestracji (ryc. 2, projekt badania).

Kwalifikowalność została oceniona na etapie badań przesiewowych, po uzyskaniu pisemnej świadomej zgody. Kryteriami włączenia do tego badania były: wiek powyżej 18 lat, frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) poniżej 35% mierzona w ciągu ostatnich 6 miesięcy oraz kliniczne rozpoznanie zaawansowanej przewlekłej HF (Metra M i wsp. Eur J Heart Fail 2007; 9(6-7):684-694) według następujących kryteriów: a) obecność przez ponad 3 miesiące typowych objawów przedmiotowych i podmiotowych HF b) utrzymująca się ambulatoryjna klasa czynnościowa III lub IV NYHA w ciągu ostatnich 4 tygodni c) brak objawy przekrwienia lub niskiego rzutu serca w momencie włączenia do badania, d) epizody przekrwienia płuc i/lub układowego wymagające dożylnego podania leków moczopędnych (w warunkach szpitalnych lub ambulatoryjnych) w ciągu ostatnich 12 miesięcy, e) wszystkie poprzednie kryteria zostały spełnione występuje mimo optymalnego postępowania medycznego (m.in. stosowanie diuretyków, antagonistów układu renina-angiotensyna-aldosteron i beta-adrenolityków) i terapii aparatowej (m.in. Głównymi kryteriami wykluczenia były: równoczesne włączenie do innego badania, obecność niedrożności przewodu lewej komory, nieskorygowana istotna pierwotna wada zastawkowa, niedawno przebyty ostry zespół wieńcowy lub udar, kardiomiopatia przerostowa lub restrykcyjna, podawanie amrinonu, milrinonu, enoksymonu, dopaminy lub dobutaminy w poprzednie 3 dni, podawanie lewosimendanu w poprzednich 31 dniach, stężenie potasu w surowicy poniżej 3,5 mmol/l, szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego 110 uderzeń na minutę podczas badania przesiewowego, planowana lub bieżąca ocena pod kątem którejkolwiek z następujących procedur: CRT, ICD, rewaskularyzacja wieńcowa, przeszczep serca lub implantu urządzenia wspomagającego pracę lewej komory serca (LVAD), innych ostrych lub przewlekłych stanów, które według oceny badacza sprawiłyby, że pacjent nie nadawałby się do tego badania, przewidywanej słabej współpracy oraz niezdolności lub niechęci do wyrażenia świadomej zgody.

Randomizacja i zaślepienie Kwalifikujący się pacjenci, którzy podpisali świadomą zgodę, zostali losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej lewosimendan lub placebo. Randomizacja była centralnie prowadzona i nadzorowana przez CRO. Wygenerowany komputerowo schemat randomizacji wykorzystywał losowo permutowane bloki uwarstwione według centrum. Po przydzieleniu pacjenta do lewosimendanu lub placebo CRO przekazało dokładny numer leczenia lokalnej aptece szpitalnej, która przekazywała lek miejscowemu badaczowi w każdym cyklu infuzyjnym. Lewosimendan i placebo miały ten sam wygląd, dlatego leczenie było ukryte zarówno przed badaczami, jak i badanymi pacjentami (podwójnie ślepa próba).

Terapia Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do grup otrzymujących lewosimendan lub placebo (tj. dwóch pacjentów otrzymało lewosimendan na jednego pacjenta otrzymującego placebo) w postaci dawek przerywanych (co dwa tygodnie) w 6-godzinnym wlewie dożylnym (0,2 μg/kg mc. / min bez bolusa) przez okres 12 tygodni (6 cykli) u badanych pacjentów z zaawansowaną przewlekłą niewydolnością serca. W przypadku niedociśnienia (ciśnienie skurczowe

Po okresie leczenia pacjentów obserwowano co 4 tygodnie przez dodatkowe 12 tygodni. Pod koniec badania pacjenci byli obserwowani przez maksymalnie 12 miesięcy – tj. ostatnia wizyta (ocena stanu życiowego) odbyła się 9 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku.

Zbieranie danych Informacje wyjściowe uzyskano u stabilnych pacjentów bez objawów przeciążenia płynami lub niskiego rzutu serca, po uzyskaniu pisemnej świadomej zgody. Dane te obejmowały historię choroby, hospitalizacje, istotne informacje kliniczne i demograficzne oraz badanie fizykalne za pomocą bezpośredniego wywiadu, badania i przeglądu dokumentacji medycznej oraz obejmowały klasę NYHA, ostatnią LVEF, terapię medyczną i 12-odprowadzeniowe EKG. Dane te, w tym występowanie zdarzeń niepożądanych i hospitalizacji, były ponownie oceniane co dwa tygodnie przez pierwsze 3 miesiące i co 4 tygodnie przez następne 3 miesiące. Dodatkowe oceny na początku badania obejmowały samoocenę zgłaszanych przez pacjentów wyników (PRO, w tym jakość życia związana ze zdrowiem – HR-QoL – oceniana za pomocą ogólnego kwestionariusza EQ-5D i specyficznego dla HF kwestionariusza Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, KCCQ), lokalnego laboratorium pomiary oraz przebyty dystans w 6-minutowym teście marszu (6MWT). PRO i 6 MWT zostały ponownie ocenione w 13 i 25 tygodniu. Ocenę stanu życiowego przeprowadzono również po 12 miesiącach od włączenia do badania. Pomiary peptydu pronatriuretycznego typu B na końcu aminowym w surowicy (NT-proBNP, pg/ml) wykonano lokalnie za pomocą testu immunologicznego opartego na chemiluminescencji przy użyciu systemu Elecsys (Roche®) przed i 24 godziny po rozpoczęciu każdej infuzji badanego leku (albo lewosimendan, albo placebo).

Obserwacja i ocena punktów końcowych Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w badaniu LION-HEART było określenie, w porównaniu z placebo, wpływu 6 cykli ambulatoryjnych 6-godzinnych wlewów dożylnych lewozymendanu co dwa tygodnie na stężenie NT-proBNP w całym 12-tygodniowym okresie leczenia u pacjentów z zaawansowaną przewlekłą niewydolnością serca.

Drugorzędowe punkty końcowe bezpieczeństwa i skuteczności Drugorzędowe cele skuteczności obejmowały ocenę wpływu leku w porównaniu z placebo na zmienne czynnościowe, w tym klasę NYHA, wyniki skoncentrowane na pacjencie, w tym HR-QoL, względną zmianę wartości NT-proBNP od od stanu wyjściowego do końca leczenia i nieplanowanych hospitalizacji (z powodu HF, z przyczyn sercowo-naczyniowych i ze wszystkich przyczyn). Jako dodatkowe z góry określone punkty końcowe skuteczności zaplanowano zgłoszenie złożonego zgonu z dowolnej przyczyny lub innych zdarzeń końcowych (pilnej operacji LVAD lub przeszczepu serca) z hospitalizacją. Cele dotyczące bezpieczeństwa miały na celu ocenę wpływu badanego leku w porównaniu z placebo na śmiertelność z dowolnej przyczyny, zmiany czynności nerek i wątroby. Wpływ podania badanego leku na częstość akcji serca i ryzyko rozwoju zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca badano u wszystkich pacjentów w naszym badaniu.

Wszystkie zdarzenia niepożądane, poważne i inne niż poważne, oceniano i rejestrowano prospektywnie. Bezpieczeństwo danych było regularnie przeglądane przez personel medyczny CRO bez kontaktu z badaczami lub pacjentami na bieżąco zgodnie z kwalifikacją zdarzeń głównych (zgon, readmisja) i innych zdarzeń niepożądanych. Ponieważ przydział pacjentów do badanego leku lub placebo był ukryty, każdy lokalny główny badacz w każdym ośrodku rekrutacyjnym podjął decyzję o zdarzeniach niepożądanych i drugorzędowych punktach końcowych skuteczności (w tym zgonach i hospitalizacjach).

W celu oceny skuteczności, bezpieczeństwa i tolerancji przeprowadzono analizę zamiaru leczenia u wszystkich pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną infuzję badanego leku. Zdarzenia niepożądane są zgłaszane zgodnie z definicjami zawartymi w Słowniku medycznym działań regulacyjnych (MeDRA).