인간에서 에리스로포이에틴의 신장 효과 (EPO 2012)

EPO 및 rHuEPO의 조혈 효과는 50년 동안 알려져 왔지만 여전히 신장에서 EPO 합성을 조절하는 정확한 메커니즘은 불분명합니다. 최근에 우리는 정상인의 rHuEPO가 동맥성 고혈압과 혈장량 감소를 일으킨다는 이전 관찰을 확인했습니다. 더욱이 이 연구는 이러한 변화의 시간 경과를 기술했습니다. rHuEPO는 헤마토크릿, 혈액량 및 혈압의 변화가 감지되기 ​​전에 신속하게 레닌-알도스테론 시스템의 하향 조절, 근위 세뇨관 재흡수 및 GFR을 유발합니다.

동맥 혈압에 대한 rHuEPO의 효과는 조혈 효과 및 혈액 점도에 대한 후속 효과와 독립적으로 발생하는 것으로 입증되었습니다. 최근에, 우리는 또한 rHuEPO의 매우 높은 용량(30,000 IU/일 3일)의 단시간 투여가 동맥 혈압과 운동에 대한 혈압 반응을 3개월 동안 장기간 저용량 rHuEPO와 유사한 정도로 증가시킨다고 보고했습니다. . 정확한 메커니즘은 불분명하지만 rHuEPO 유도된 엔도텔린 방출 및 eNOS 매개 NO 생성 억제를 포함할 수 있습니다.

레닌 및 알도스테론의 초기 rHuEPO 유도 감소는 혈장 및 혈액량의 변화에 ​​의해 유발되지 않았습니다. 혈관내 부피의 감소는 일반적으로 치밀반에 대한 NaCl 부하 감소와 사구체접근 장치의 교감 신경 자극 증가로 인해 반대 효과를 초래합니다. rHuEPO의 투여와 레닌-안지오텐시날도스테론 시스템 사이의 연관성은 내인성 EPO의 생성이 이 시스템에 의해 조절되기 때문에 흥미롭습니다. 인간에서 안지오텐신 II의 투여는 EPO 합성을 자극하고, 반대로 안지오텐신 전환 효소 및 안지오텐신 II 수용체의 억제제는 내인성 EPO의 혈장 농도를 감소시킨다. 제1형 당뇨병 환자에서 기저 레닌-안지오텐신 시스템의 고유한 높은 활성(부분적으로 유전적 요인에 의해 결정됨)은 기저 레닌-안지오텐신 시스템의 활성이 낮은 환자에 비해 높은 수준의 EPO와 관련이 있었습니다. 우리의 결과는 rHuEPO가 적혈구 질량, 혈액량 및 혈압의 변화와 무관하게 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템의 활동을 하향 조절하기 위해 반대 경로를 활성화할 수 있음을 시사합니다.

우리의 신장 클리어런스 데이터는 레닌-알도스테론 시스템의 rHuEPO-유도된 억제가 체액의 절대적 근위 세뇨관 재흡수 감소 및 GFR 감소와 연관되어 있음을 시사합니다. 세뇨관 유체의 치밀반으로의 말단 근위 전달의 변화는 레닌 방출의 역 변화를 생성하고 따라서 혈장 레닌 수준의 억제는 근위 세뇨관 재흡수에 대한 rHuEPO의 직접적인 효과에 이차적일 수 있습니다. 또한 근위 세뇨관 재흡수 감소는 세뇨관 사구체 피드백 메커니즘을 활성화하여 GFR을 동시에 감소시킵니다. 근위 세뇨관에 대한 rHuEPO의 효과에 대한 정확한 분자 메커니즘은 알려지지 않았지만 저용량에서 근위 세뇨관에서 나트륨 재흡수를 약화시키는 신장 엔도텔린-1의 향상된 방출을 포함할 수 있습니다. 나트륨의 세뇨관 재흡수는 신장에서 주요 산소 소비 과정이며 여과된 부하의 약 70%가 근위 세뇨관에서 재흡수됩니다. rHuEPO는 GFR 및 레닌/알도스테론 수치의 급격한 감소를 초래하는 근위부 세뇨관 재흡수를 억제함으로써 신장의 주요 산소 소비 인자를 직접적으로 감소시키고, 여과된 부하를 감소시키고, 보다 원위부에서 안지오텐신 II 및 알도스테론 의존성 재흡수를 감소시킬 수 있습니다. 네프론 세그먼트. 따라서, 우리는 rHuEPO의 신장 효과가 높은 수준의 순환 EPO 존재 하에 EPO의 내인성 신장 합성을 하향 조절하는 역할을 하는 피드백 시스템의 일부일 수 있음을 제안합니다. 이러한 피드백 시스템을 뒷받침하는 증거는 rHuEPO의 장기간 투여가 내인성 EPO의 소변 배설을 억제하고 rHuEPO의 신장 효과가 신장이 다음과 같이 작동한다고 주장하면서 Donnelly가 제시한 가설에 잘 들어맞는다는 것을 나타내는 증거가 존재합니다. 신장 조직 산소 압력의 대사 신호를 통해 EPO 합성 및 신체 헤마토크리트를 조절하는 '기준계'.

rHuEPO에 의해 유도된 혈장량의 감소는 나트륨 이뇨를 유발하는 저레닌성 저알도스테론증에 의해 유발될 수 있다고 제안되었습니다. 이전 연구에서는 실제 나트륨 균형 연구를 수행하지 않았습니다. 그러나, 관찰된 혈장 부피 감소를 설명하는 데 필요한 신장 나트륨 손실은 적고, rHuEPO의 순 효과는 전체 28일 치료 기간 동안 음의 나트륨 균형을 유발했을 가능성이 있습니다.

가설

1. rHuEPO는 신장 근위세뇨관 재흡수, 레닌 및 알도스테론 농도, GFR, 전체 신장 관류를 감소시킵니다.
2. 나트륨 고정식을 하는 피험자에서 rHuEPO는 나트륨 배설을 증가시켜 음의 나트륨 균형을 유발합니다.
3. rHuEPO는 신장 산소 소비를 감소시켜 골수근접 영역에서 EPO 생산 간질 섬유아세포 유사 세포에서 산소 장력을 증가시킵니다.
4. rHuEPO는 내인성 EPO의 신장 합성 및 분비를 감소시킵니다.
5. 특정 엔도텔린 길항제(Bosantan)로 봉쇄하면 rHuEPO의 신장 효과가 억제됩니다.

연구 계획 및 방법 이 프로젝트에는 우리 그룹에서 사용하는 이전 프로토콜에 따라 rHuEPO를 투여하는 일반 피험자가 포함됩니다. 별도의 시리즈 피험자에게 1) 위약, 2) 2주 동안 격일로 rHuEPO(5,000 IU), 3) 3일 동안 rHuEPO(30,000 IU/일)를 제공합니다. 4일, 11일, 28일에 측정값을 얻습니다. 시험은 적어도 6주 간격으로 위약, 저용량 rHuEPO 또는 고용량 rHuEPO를 사용하여 피험자를 3개의 연속 시험 기간으로 무작위 배정하는 이중 맹검 교차 디자인으로 수행할 계획입니다.