Renální účinky erytropoetinu u lidí (EPO 2012)

Hematopoetický účinek EPO a rHuEPO je znám již pět desetiletí, ale stále zůstávají přesné mechanismy regulace syntézy EPO v ledvinách nejasné. Nedávno jsme potvrdili naše předchozí pozorování, že rHuEPO u normálních subjektů vyvolává arteriální hypertenzi a snížení objemu plazmy. Kromě toho studie vymezila časový průběh těchto změn: rHuEPO rychle a dříve, než mohou být detekovány jakékoli změny v hematokritu, krevních objemech a krevním tlaku, způsobuje down-regulaci systému renin-aldosteron, proximální tubulární reabsorpci a GFR.

Bylo prokázáno, že účinek rHuEPO na arteriální krevní tlak nastává nezávisle na jeho hematopoetickém účinku a následném účinku na viskozitu krve. Nedávno jsme uvedli, že také krátkodobé podávání velmi vysokých dávek rHuEPO (30 000 IU/den po dobu tří dnů) zvyšuje arteriální krevní tlak a odpověď krevního tlaku na zátěž v podobném rozsahu jako prodloužené nízké dávky rHuEPO po dobu tří měsíců. . Přesné mechanismy zůstávají nejasné, ale mohou zahrnovat uvolňování endotelinu indukované rHuEPO a inhibici produkce NO zprostředkované eNOS.

Časné snížení reninu a aldosteronu vyvolané rHuEPO nebylo způsobeno změnami v objemech plazmy a krve. Pokles intravaskulárního objemu normálně vede k opačnému účinku v důsledku sníženého zatížení macula densa NaCl a zvýšené sympatické stimulace juxtaglomerulárního aparátu. Vazba mezi podáváním rHuEPO a renin-angiotensinaldosteronovým systémem je zajímavá, protože produkce endogenního EPO je tímto systémem regulována. Podávání angiotenzinu II u lidí stimuluje syntézu EPO a naopak inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu a receptorů angiotenzinu II snižují plazmatickou koncentraci endogenního EPO. U pacientů s diabetem 1. typu byla inherentně vysoká aktivita bazálního renin-angiotenzinového systému (zčásti řízená genetickými faktory) spojena s vyššími hladinami EPO ve srovnání s pacienty s nízkou aktivitou bazálního renin-angiotenzinového systému. Naše výsledky naznačují, že rHuEPO může aktivovat opačnou dráhu tak, aby down-reguloval aktivitu systému renin-angiotenzin-aldosteron nezávisle na změnách hmoty červených krvinek, krevních objemů a krevního tlaku.

Naše údaje o renální clearance naznačují, že rHuEPO-indukovaná inhibice systému renin-aldosteron je spojena se snížením absolutní proximální tubulární reabsorpce tekutiny a poklesem GFR. Změny v end-proximálním dodávání tubulární tekutiny do macula densa vyvolávají inverzní změny ve uvolňování reninu, a tudíž suprese plazmatických hladin reninu může být sekundární k přímým účinkům rHuEPO na proximální tubulární reabsorpci. Navíc snížení proximální tubulární reabsorpce aktivuje tubuloglomerulární zpětnovazební mechanismus způsobující paralelní pokles GFR. Přesné molekulární mechanismy účinku rHuEPO na proximální tubuly zůstávají neznámé, ale mohou zahrnovat zvýšené uvolňování renálního endotelinu-1, který v nízkých dávkách zeslabuje reabsorpci sodíku v proximálním tubulu. Tubulární reabsorpce sodíku je hlavním procesem spotřebovávajícím kyslík v ledvinách a přibližně 70 % filtrované zátěže je reabsorbováno v proximálním tubulu. Inhibicí proximální tubulární reabsorpce, která následně vede k rychlému poklesu GFR a hladin reninu/aldosteronu, může rHuEPO přímo snížit hlavní faktor spotřebovávající kyslík v ledvinách, snížit filtrovanou zátěž a snížit reabsorpci závislou na angiotenzinu II a aldosteronu v distálnějším okolí. segmenty nefronu. Navrhujeme tedy, že renální účinky rHuEPO mohou být součástí zpětnovazebního systému, který slouží k down-regulaci endogenní renální syntézy EPO v přítomnosti vysokých hladin cirkulujícího EPO. Na podporu takového systému zpětné vazby existují důkazy, které naznačují, že prodloužené podávání rHuEPO má za následek potlačení vylučování endogenního EPO močí, a také renální účinky rHuEPO dobře zapadají do hypotézy předložené Donnellym, která tvrdí, že ledviny fungují jako „kritometr“ pro regulaci syntézy EPO a tělesného hematokritu prostřednictvím metabolického signálu tlaku kyslíku v ledvinové tkáni.

Bylo navrženo, že snížení objemu plazmy vyvolané rHuEPO může být způsobeno hyporeninemickým hypoaldosteronismem vedoucím k natriuréze. V naší předchozí studii jsme neprováděli skutečné studie sodíkové rovnováhy. Ztráta sodíku ledvinami nutná k vysvětlení pozorovaného poklesu objemu plazmy je však malá a je možné, že čistý účinek rHuEPO způsobil negativní sodíkovou bilanci během celého 28denního léčebného období.

Hypotézy

1. rHuEPO snižuje renální proximální tubulární reabsorpci, koncentrace reninu a aldosteronu, GFR a celkovou renální perfuzi.
2. U subjektů na dietě s fixní sodíkem rHuEPO zvyšuje vylučování sodíku, což způsobuje negativní sodíkovou bilanci.
3. rHuEPO snižuje spotřebu kyslíku ledvinami tak, že zvyšuje napětí kyslíku v buňkách podobných intersticiálním fibroblastům produkujícím EPO v juxtamedulární oblasti.
4. rHuEPO snižuje renální syntézu a sekreci endogenního EPO.
5. Blokáda specifickými antagonisty endotelinu (Bosantan) inhibuje renální účinky rHuEPO.

Výzkumný záměr a metody Projekt zahrnuje běžné subjekty, kterým je rHuEPO podáván podle předchozích protokolů používaných naší skupinou. V oddělených sériích je subjektům podáváno buď 1) placebo, 2) rHuEPO (5 000 IU) každý druhý den během dvou týdnů, 3) rHuEPO (30 000 IU/den) po dobu tří dnů. Měření se provádí ve dnech 4, 11, 28. Studie jsou plánovány tak, aby byly provedeny ve dvojitě zaslepeném, zkříženém designu, podle kterého jsou subjekty randomizovány do tří po sobě jdoucích období zkoušek buď s placebem, s nízkou dávkou rHuEPO nebo s vysokou dávkou rHuEPO s odstupem alespoň šesti týdnů.