Niereffecten van erytropoëtine bij mensen (EPO 2012)

Het hematopoëtische effect van EPO en rHuEPO is al vijf decennia bekend, maar de exacte mechanismen voor de regulering van de EPO-synthese in de nieren blijven onduidelijk. Onlangs hebben we onze eerdere waarneming bevestigd dat rHuEPO bij normale proefpersonen arteriële hypertensie en een vermindering van het plasmavolume veroorzaakt. Bovendien schetste de studie het tijdsverloop van deze veranderingen: rHuEPO veroorzaakt onmiddellijk, en voordat veranderingen in hematocriet, bloedvolumes en bloeddruk kunnen worden gedetecteerd, een neerwaartse regulatie van het renine-aldosteronsysteem, proximale tubulaire reabsorptie en GFR.

Er is aangetoond dat het effect van rHuEPO op de arteriële bloeddruk optreedt onafhankelijk van het hematopoëtische effect en het daaropvolgende effect op de viscositeit van het bloed. Onlangs hebben we gemeld dat ook kortdurende toediening van zeer hoge doses rHuEPO (30.000 IE/dag gedurende drie dagen) de arteriële bloeddruk en de bloeddrukrespons op inspanning in dezelfde mate verhoogt als langdurige, lage dosis rHuEPO gedurende drie maanden. . De exacte mechanismen blijven onduidelijk, maar kunnen betrekking hebben op door rHuEPO geïnduceerde afgifte van endotheline en remming van door eNOS gemedieerde productie van NO.

De vroege door rHuEPO geïnduceerde vermindering van renine en aldosteron werd niet veroorzaakt door veranderingen in plasma- en bloedvolumes. Een daling van het intravasculaire volume leidt normaal gesproken tot het tegenovergestelde effect als gevolg van een verminderde NaCl-lading naar de macula densa en een verhoogde sympathische stimulatie van het juxtaglomerulaire apparaat. De koppeling tussen toediening van rHuEPO en het renine-angiotensinaldosteronsysteem is interessant omdat de aanmaak van endogeen EPO door dit systeem wordt gereguleerd. Toediening van angiotensine II bij mensen stimuleert de EPO-synthese en omgekeerd verlagen remmers van angiotensine-converterend enzym en angiotensine II-receptoren de plasmaconcentratie van endogeen EPO. Bij patiënten met diabetes type 1 ging een inherent hoge activiteit van het basale renine-angiotensinesysteem (deels bepaald door genetische factoren) gepaard met hogere niveaus van EPO in vergelijking met patiënten met een lage activiteit van het basale renine-angiotensinesysteem. Onze resultaten suggereren dat rHuEPO een tegenovergestelde route kan activeren om de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem naar beneden te reguleren, onafhankelijk van veranderingen in de massa van rode bloedcellen, bloedvolumes en bloeddruk.

Onze renale klaringsgegevens suggereren dat de door rHuEPO geïnduceerde remming van het renine-aldosteronsysteem geassocieerd is met een vermindering van de absolute proximale tubulaire reabsorptie van vocht en een daling van de GFR. Veranderingen in de end-proximale afgifte van tubulaire vloeistof aan de macula densa produceren omgekeerde veranderingen in renine-afgifte en dus kan de onderdrukking van plasma-reninespiegels secundair zijn aan directe effecten van rHuEPO op proximale tubulaire reabsorptie. Bovendien activeert een afname van de proximale tubulaire reabsorptie het tubuloglomerulaire feedbackmechanisme, wat een parallelle afname van de GFR veroorzaakt. De exacte moleculaire mechanismen voor het effect van rHuEPO op de proximale tubulus blijven onbekend, maar kunnen een verhoogde afgifte van renaal endotheline-1 inhouden, wat in lage doses de reabsorptie van natrium in de proximale tubulus verzwakt. Tubulaire reabsorptie van natrium is het belangrijkste zuurstofverbruikende proces in de nier en ongeveer 70% van de gefilterde lading wordt opnieuw geabsorbeerd in de proximale tubulus. Door proximale tubulaire reabsorptie te remmen, wat op zijn beurt resulteert in een snelle daling van de GFR en renine/aldosteronspiegels, kan rHuEPO direct de belangrijkste zuurstofverbruikende factor in de nier verminderen, de gefilterde belasting verminderen en de angiotensine II- en aldosteronafhankelijke reabsorptie in meer distale gebieden verminderen. nefron segmenten. Daarom suggereren we dat de niereffecten van rHuEPO deel kunnen uitmaken van een feedbacksysteem dat dient om de endogene renale synthese van EPO neerwaarts te reguleren in de aanwezigheid van hoge niveaus van circulerend EPO. Ter ondersteuning van een dergelijk feedbacksysteem bestaat er bewijs dat aantoont dat langdurige toediening van rHuEPO resulteert in een onderdrukking van de urinaire excretie van endogeen EPO, en dat ook de renale effecten van rHuEPO goed passen in de hypothese van Donnelly, met het argument dat de nier werkt zoals een 'critmeter' om de EPO-synthese en lichaamshematocriet te reguleren via het metabolische signaal van de zuurstofdruk in het nierweefsel.

Er is gesuggereerd dat de vermindering van het plasmavolume veroorzaakt door rHuEPO kan worden veroorzaakt door het hyporeninemische hypoaldosteronisme dat leidt tot natriurese. In onze vorige studie hebben we geen daadwerkelijke natriumbalansonderzoeken uitgevoerd. Het renale natriumverlies dat nodig is om rekening te houden met de waargenomen afname van het plasmavolume is echter klein en het is mogelijk dat het netto-effect van rHuEPO een negatieve natriumbalans veroorzaakte gedurende de gehele behandelingsperiode van 28 dagen.

Hypothesen

1. rHuEPO vermindert de reabsorptie van de proximale tubulaire nieren, de concentraties van renine en aldosteron, de GFR en de algehele nierperfusie.
2. Bij personen met een natriumvast dieet verhoogt rHuEPO de natriumuitscheiding, waardoor een negatieve natriumbalans ontstaat.
3. rHuEPO verlaagt het zuurstofverbruik van de nieren om de zuurstofspanning te verhogen bij EPO-producerende, interstitiële fibroblastachtige cellen in het juxtamedullaire gebied.
4. rHuEPO vermindert de renale synthese en secretie van endogeen EPO.
5. Blokkade met specifieke endotheline-antagonisten (Bosantan) remt de renale effecten van rHuEPO.

Onderzoeksplan en methoden Het project omvat normale proefpersonen waarbij rHuEPO wordt toegediend volgens eerdere protocollen die door onze groep worden gebruikt. In afzonderlijke series krijgen proefpersonen ofwel 1) placebo, 2) rHuEPO (5.000 IE) elke tweede dag in twee weken, 3) rHuEPO (30.000 IE/dag) gedurende drie dagen. Metingen worden verkregen op dag 4, 11, 28. Het is de bedoeling dat de onderzoeken worden uitgevoerd in een dubbelblind, gekruist ontwerp, waarbij de proefpersonen worden gerandomiseerd in drie opeenvolgende proefperiodes met een tussenpoos van ten minste zes weken, hetzij placebo, een lage dosis rHuEPO of een hoge dosis rHuEPO.