ヒトにおけるエリスロポエチンの腎臓への影響 (EPO 2012)

EPO と rHuEPO の造血効果は 50 年前から知られていますが、腎臓での EPO 合成の正確な調節メカニズムは依然として不明です。 最近、正常な被験者のrHuEPOが動脈高血圧症と血漿量の減少を引き起こすという以前の観察を確認しました。 さらに、研究はこれらの変化の時間経過を描写しました：rHuEPOは、ヘマトクリット、血液量、血圧の変化が検出される前に、レニン-アルドステロン系、近位尿細管再吸収およびGFRのダウンレギュレーションを即座に引き起こします。

動脈血圧に対するｒＨｕＥＰＯの効果は、その造血効果およびその後の血液粘度に対する効果とは無関係に生じることが実証されている。 最近、非常に高用量の rHuEPO (30,000 IU/日、3 日間) を短時間投与すると、動脈血圧と運動に対する血圧反応が、低用量の rHuEPO を 3 か月間持続させた場合と同程度に増加することが報告されました。 . 正確なメカニズムは不明のままですが、rHuEPO によるエンドセリンの放出と、eNOS による NO 産生の阻害が関与している可能性があります。

初期の rHuEPO によるレニンとアルドステロンの減少は、血漿と血液量の変化によるものではありませんでした。 血管内容積の低下は、通常、緻密黄斑への NaCl 負荷の減少と傍糸球体装置の交感神経刺激の増加により、逆の効果をもたらします。 ｒＨｕＥＰＯの投与とレニン−アンギオテンシナルドステロン系との間の関係は興味深い。内因性ＥＰＯの産生はこの系によって調節されるからである。 ヒトにおけるアンギオテンシン II の投与は EPO 合成を刺激し、逆に、アンギオテンシン変換酵素およびアンギオテンシン II 受容体の阻害剤は、内因性 EPO の血漿濃度を低下させます。 1 型糖尿病患者では、基礎レニン-アンギオテンシン系の固有の高い活性 (一部は遺伝的要因によって支配される) は、基礎レニン-アンギオテンシン系の活性が低い患者と比較して、より高いレベルの EPO と関連していました。 私たちの結果は、rHuEPO が反対の経路を活性化して、赤血球量、血液量、および血圧の変化とは無関係に、レニン-アンギオテンシン-アルドステロン系の活性をダウンレギュレートする可能性があることを示唆しています。

私たちの腎クリアランス データは、rHuEPO によるレニン-アルドステロン系の阻害が、体液の絶対近位尿細管再吸収の減少と GFR の低下に関連していることを示唆しています。 緻密性黄斑への尿細管液の近位末端送達の変化は、レニン放出の逆の変化を引き起こし、したがって、血漿レニンレベルの抑制は、近位尿細管再吸収に対するrHuEPOの直接的な影響の二次的なものである可能性があります。 さらに、近位尿細管再吸収の減少により、尿細管糸球体フィードバック機構が活性化され、GFR が同時に減少します。 近位尿細管に対する rHuEPO の効果の正確な分子メカニズムは不明のままですが、低用量で近位尿細管でのナトリウム再吸収を減衰させる腎エンドセリン-1 の放出増強が関与している可能性があります。 ナトリウムの尿細管再吸収は、腎臓における主な酸素消費プロセスであり、ろ過された負荷の約 70% が近位尿細管で再吸収されます。 近位尿細管の再吸収を阻害することにより、GFR およびレニン/アルドステロン レベルの急速な低下をもたらすため、rHuEPO は腎臓の主要な酸素消費因子を直接減少させ、ろ過された負荷を減少させ、より遠位のアンギオテンシン II およびアルドステロン依存性の再吸収を減少させる可能性があります。ネフロンセグメント。 したがって、rHuEPO の腎臓への影響は、高レベルの循環 EPO の存在下で EPO の内因性腎臓合成をダウンレギュレートするのに役立つフィードバック システムの一部である可能性があることを示唆します。 このようなフィードバック システムを支持して、rHuEPO の長期投与が内因性 EPO の尿中排泄の抑制をもたらすことを示す証拠が存在し、さらに rHuEPO の腎臓への影響は、腎臓が腎組織の酸素圧の代謝信号を介して EPO 合成と体のヘマトクリットを調節する「クリットメーター」。

rHuEPO によって誘発される血漿量の減少は、ナトリウム利尿につながる低レニン血症性低アルドステロン症によって引き起こされる可能性があることが示唆されています。 私たちの以前の研究では、実際のナトリウムバランス研究を行いませんでした. しかし、観察された血漿量の減少を説明するために必要な腎臓のナトリウム損失は小さく、rHuEPO の正味の効果が 28 日間の治療期間全体で負のナトリウム バランスを引き起こした可能性があります。

仮説

1. rHuEPO は、腎近位尿細管再吸収、レニンとアルドステロンの濃度、GFR、および全体的な腎灌流を減少させます。
2. ナトリウム固定食の被験者では、rHuEPO はナトリウム排泄を増加させ、負のナトリウム バランスを引き起こします。
3. rHuEPO は腎臓の酸素消費量を減少させ、傍髄領域で EPO を産生する間質性線維芽細胞様細胞の酸素圧を増加させます。
4. rHuEPO は、腎臓での内因性 EPO の合成と分泌を減少させます。
5. 特定のエンドセリン拮抗薬 (ボサンタン) による遮断は、rHuEPO の腎臓への影響を阻害します。

研究計画と方法 このプロジェクトには、私たちのグループが使用した以前のプロトコルに従って rHuEPO を投与する正常な被験者が含まれます。 別のシリーズでは、被験者に 1) プラセボ、2) rHuEPO (5,000 IU) を 2 週間おきに、3) rHuEPO (30,000 IU/日) を 3 日間投与する。 測定値は 4、11、28 日目に取得されます。 試験は二重盲検クロスオーバーデザインで実施される予定であり、これにより、被験者は少なくとも6週間離れたプラセボ、低用量rHuEPO、または高用量rHuEPOのいずれかで3つの連続した試験期間に無作為化されます.