Efeitos renais da eritropoetina em humanos (EPO 2012)

O efeito hematopoiético da EPO e rHuEPO é conhecido há cinco décadas, mas os mecanismos exatos para a regulação da síntese de EPO nos rins ainda não estão claros. Recentemente, confirmamos nossa observação anterior de que a rHuEPO em indivíduos normais produz hipertensão arterial e redução do volume plasmático. Além disso, o estudo delineou o curso temporal dessas alterações: rHuEPO imediatamente, e antes que quaisquer alterações no hematócrito, volumes sanguíneos e pressão arterial possam ser detectadas, causa uma regulação negativa do sistema renina-aldosterona, reabsorção tubular proximal e TFG.

Demonstrou-se que o efeito da rHuEPO na pressão sanguínea arterial ocorre independentemente do seu efeito hematopoiético e subsequente efeito na viscosidade sanguínea. Recentemente, relatamos que também a administração em curto prazo de doses muito altas de rHuEPO (30.000 UI/dia por três dias) aumenta a pressão arterial e a resposta da pressão arterial ao exercício de forma semelhante à rHuEPO prolongada e de baixa dose por três meses . Os mecanismos exatos ainda não estão claros, mas podem envolver a liberação de endotelina induzida por rHuEPO e a inibição da produção de NO mediada por eNOS.

A redução inicial da rHuEPO induzida pela renina e aldosterona não foi causada por alterações nos volumes plasmáticos e sanguíneos. Uma queda no volume intravascular normalmente leva ao efeito oposto devido a uma diminuição da carga de NaCl para a mácula densa e um aumento da estimulação simpática do aparelho justaglomerular. A ligação entre a administração de rHuEPO e o sistema renina-angiotensinaldosterona é interessante porque a produção de EPO endógena é regulada por este sistema. A administração de angiotensina II em humanos estimula a síntese de EPO e, inversamente, os inibidores da enzima conversora de angiotensina e os receptores de angiotensina II diminuem a concentração plasmática de EPO endógena. Em pacientes com diabetes tipo 1, uma alta atividade inerente do sistema renina-angiotensina basal (em parte governada por fatores genéticos) foi associada a níveis mais altos de EPO em comparação com pacientes com baixa atividade do sistema renina-angiotensina basal. Nossos resultados sugerem que a rHuEPO pode ativar uma via oposta de modo a regular negativamente a atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona independente de mudanças na massa de glóbulos vermelhos, volumes sanguíneos e pressão arterial.

Nossos dados de depuração renal sugerem que a inibição induzida por rHuEPO do sistema renina-aldosterona está associada a uma redução da reabsorção tubular proximal absoluta de líquido e a uma queda na TFG. As alterações no fornecimento proximal de fluido tubular para a mácula densa produzem alterações inversas na liberação de renina e, portanto, a supressão dos níveis de renina plasmática pode ser secundária aos efeitos diretos da rHuEPO na reabsorção tubular proximal. Além disso, uma diminuição na reabsorção tubular proximal ativa o mecanismo de feedback tubuloglomerular, causando uma diminuição paralela na TFG. Os mecanismos moleculares exatos para o efeito da rHuEPO no túbulo proximal permanecem desconhecidos, mas podem envolver liberação aumentada de endotelina-1 renal que, em baixas doses, atenua a reabsorção de sódio no túbulo proximal. A reabsorção tubular de sódio é o principal processo consumidor de oxigênio no rim e cerca de 70% da carga filtrada é reabsorvida no túbulo proximal. Ao inibir a reabsorção tubular proximal, que por sua vez resulta em declínios rápidos na TFG e nos níveis de renina/aldosterona, a rHuEPO pode reduzir diretamente o principal fator de consumo de oxigênio no rim, reduzir a carga filtrada e diminuir a reabsorção dependente de angiotensina II e aldosterona em regiões mais distais segmentos do néfron. Assim, sugerimos que os efeitos renais da rHuEPO podem fazer parte de um sistema de feedback que serve para regular negativamente a síntese renal endógena de EPO na presença de altos níveis de EPO circulante. Em apoio a esse sistema de feedback, existem evidências que indicam que a administração prolongada de rHuEPO resulta na supressão da excreção urinária de EPO endógena, e também os efeitos renais da rHuEPO se encaixam bem na hipótese avançada por Donnelly, argumentando que o rim funciona como um 'critério' para regular a síntese de EPO e o hematócrito corporal através do sinal metabólico da pressão de oxigênio nos tecidos renais.

Tem sido sugerido que a redução do volume plasmático induzida pela rHuEPO pode ser causada pelo hipoaldosteronismo hiporreninêmico levando à natriurese. Em nosso estudo anterior, não realizamos estudos reais de balanço de sódio. No entanto, a perda renal de sódio necessária para explicar a diminuição observada no volume plasmático é pequena e é possível que o efeito líquido da rHuEPO tenha causado um balanço negativo de sódio durante todo o período de tratamento de 28 dias.

hipóteses

1. A rHuEPO diminui a reabsorção tubular proximal renal, as concentrações de renina e aldosterona, TFG e a perfusão renal geral.
2. Em indivíduos com dieta fixa em sódio, a rHuEPO aumenta a excreção de sódio, causando um balanço negativo de sódio.
3. A rHuEPO diminui o consumo renal de oxigênio de modo a aumentar a tensão de oxigênio nas células intersticiais semelhantes a fibroblastos produtoras de EPO na região justamedular.
4. A rHuEPO diminui a síntese renal e a secreção de EPO endógena.
5. O bloqueio com antagonistas específicos da endotelina (Bosantan) inibe os efeitos renais da rHuEPO.

Plano de pesquisa e métodos O projeto inclui sujeitos normais nos quais a rHuEPO é administrada de acordo com protocolos anteriores utilizados por nosso grupo. Em séries separadas, os indivíduos recebem 1) placebo, 2) rHuEPO (5.000 UI) a cada dois dias em duas semanas, 3) rHuEPO (30.000 UI/dia) por três dias. As medições são obtidas nos dias 4, 11, 28. Os ensaios estão planejados para serem conduzidos em um projeto cruzado duplo-cego, no qual os indivíduos são randomizados para três períodos de ensaio consecutivos com placebo, rHuEPO de baixa dose ou rHuEPO de alta dose separados por pelo menos seis semanas.