Nyrevirkninger af erythropoietin hos mennesker (EPO 2012)

Den hæmatopoietiske effekt af EPO og rHuEPO har været kendt i fem årtier, men de nøjagtige mekanismer til regulering af EPO-syntese i nyrerne er stadig uklare. For nylig bekræftede vi vores tidligere observation, at rHuEPO hos normale forsøgspersoner producerer arteriel hypertension og en reduktion i plasmavolumen. Desuden afgrænsede undersøgelsen tidsforløbet for disse ændringer: rHuEPO hurtigt, og før ændringer i hæmatokrit, blodvolumener og blodtryk kan påvises, forårsager en nedregulering af renin-aldosteronsystemet, proksimal tubulær reabsorption og GFR.

Virkningen af ​​rHuEPO på arterielt blodtryk er blevet påvist at forekomme uafhængigt af dets hæmatopoietiske virkning og efterfølgende effekt på blodets viskositet. For nylig rapporterede vi, at også kortvarig administration af meget høje doser rHuEPO (30.000 IE/dag i tre dage) øger det arterielle blodtryk og blodtrykkets respons på træning i samme omfang som langvarig lavdosis rHuEPO i tre måneder . De nøjagtige mekanismer forbliver uklare, men kan involvere rHuEPO-induceret frigivelse af endothelin og inhibering af eNOS-medieret produktion af NO.

Den tidlige rHuEPO-inducerede reduktion af renin og aldosteron var ikke forårsaget af ændringer i plasma- og blodvolumener. Et fald i intravaskulært volumen fører normalt til den modsatte effekt på grund af en nedsat NaCl-belastning til macula densa og en øget sympatisk stimulering af det juxtaglomerulære apparat. Forbindelsen mellem administration af rHuEPO og renin-angiotensinaldosteron-systemet er interessant, fordi produktionen af ​​endogent EPO reguleres af dette system. Administration af angiotensin II hos mennesker stimulerer EPO-syntese, og omvendt reducerer hæmmere af angiotensin-konverterende enzym og angiotensin II-receptorer plasmakoncentrationen af ​​endogent EPO. Hos patienter med type 1-diabetes var en iboende høj aktivitet af det basale renin-angiotensin-system (til dels styret af genetiske faktorer) forbundet med højere niveauer af EPO sammenlignet med patienter med en lav aktivitet af det basale renin-angiotensin-system. Vores resultater tyder på, at rHuEPO kan aktivere en modsat vej for at nedregulere aktiviteten af ​​renin-angiotensin-aldosteronsystemet uafhængigt af ændringer i røde blodlegemers masse, blodvolumener og blodtryk.

Vores renale clearance-data tyder på, at den rHuEPO-inducerede hæmning af renin-aldosteron-systemet er forbundet med en reduktion af absolut proksimal tubulær reabsorption af væske og et fald i GFR. Ændringer i end-proksimal levering af tubulær væske til macula densa producerer omvendte ændringer i reninfrigivelse, og undertrykkelsen af ​​plasmareninniveauer kan derfor være sekundær til direkte effekter af rHuEPO på proksimal tubulær reabsorption. Derudover aktiverer et fald i proksimal tubulær reabsorption den tubuloglomerulære feedbackmekanisme, hvilket forårsager et parallelt fald i GFR. De nøjagtige molekylære mekanismer for rHuEPO's effekt på den proksimale tubuli forbliver ukendte, men kan involvere forstærket frigivelse af renal endothelin-1, som i lave doser dæmper natriumreabsorption i den proksimale tubuli. Tubulær reabsorption af natrium er den vigtigste iltforbrugende proces i nyren, og omkring 70 % af den filtrerede belastning reabsorberes i den proksimale tubuli. Ved at hæmme proksimal tubulær reabsorption, hvilket igen resulterer i hurtige fald i GFR og renin/aldosteron niveauer, kan rHuEPO direkte reducere den største iltforbrugende faktor i nyren, reducere den filtrerede belastning og reducere angiotensin II og aldosteron afhængig reabsorption i mere distale nefron segmenter. Således foreslår vi, at de renale virkninger af rHuEPO kan være en del af et feedback-system, der tjener til at nedregulere den endogene nyresyntese af EPO i nærvær af høje niveauer af cirkulerende EPO. Til støtte for et sådant feedback-system findes der beviser, der indikerer, at langvarig administration af rHuEPO resulterer i en undertrykkelse af urinudskillelse af endogent EPO, og også nyrevirkningerne af rHuEPO passer godt ind i den hypotese, som Donnelly fremfører, idet han hævder, at nyren fungerer som et 'critmeter' til at regulere EPO-syntesen og kroppens hæmatokrit gennem det metaboliske signal fra nyrevævets ilttryk.

Det er blevet foreslået, at reduktionen i plasmavolumen induceret af rHuEPO kan være forårsaget af den hyporeninemiske hypoaldosteronisme, der fører til natriurese. I vores tidligere undersøgelse udførte vi ikke egentlige natriumbalanceundersøgelser. Imidlertid er det renale natriumtab, der er nødvendigt for at tage højde for det observerede fald i plasmavolumen, lille, og det er muligt, at nettoeffekten af ​​rHuEPO var at forårsage en negativ natriumbalance under hele behandlingsperioden på 28 dage.

Hypoteser

1. rHuEPO nedsætter renal proksimal tubulær reabsorption, koncentrationer af renin og aldosteron, GFR og generel renal perfusion.
2. Hos personer på en natriumfikseret diæt øger rHuEPO natriumudskillelsen, hvilket forårsager en negativ natriumbalance.
3. rHuEPO nedsætter nyrernes iltforbrug for at øge iltspændingen ved EPO-producerende, interstitiel fibroblastlignende celler i den juxtamedullære region.
4. rHuEPO nedsætter nyresyntese og sekretion af endogent EPO.
5. Blokering med specifikke endotelinantagonister (Bosantan) hæmmer de renale virkninger af rHuEPO.

Forskningsplan og metoder Projektet omfatter normale emner, hvor rHuEPO administreres i henhold til tidligere protokoller anvendt af vores gruppe. I separate serier gives forsøgspersoner enten 1) placebo, 2) rHuEPO (5.000 IE) hver anden dag i to uger, 3) rHuEPO (30.000 IE/dag) i tre dage. Målinger opnås på dag 4, 11, 28. Forsøgene er planlagt til at blive udført i et dobbeltblindet, cross-over design, hvor forsøgspersonerne randomiseres til tre på hinanden følgende forsøgsperioder med enten placebo, lavdosis rHuEPO eller højdosis rHuEPO adskilt af mindst seks uger.