Erytropoietiinin munuaisvaikutukset ihmisillä (EPO 2012)

EPO:n ja rHuEPO:n hematopoieettinen vaikutus on ollut tiedossa viiden vuosikymmenen ajan, mutta silti EPO-synteesin tarkat mekanismit munuaisissa ovat edelleen epäselviä. Äskettäin vahvistimme aiemman havaintomme, että rHuEPO aiheuttaa normaaleissa koehenkilöissä valtimotautia ja plasman tilavuuden vähenemistä. Lisäksi tutkimuksessa määriteltiin näiden muutosten ajallinen kulku: rHuEPO välittömästi ja ennen kuin hematokriitin, veren tilavuuden ja verenpaineen muutoksia voidaan havaita, aiheuttaa reniini-aldosteronijärjestelmän alasäätelyn, proksimaalisen tubulaarisen reabsorption ja GFR:n.

rHuEPO:n vaikutuksen valtimoverenpaineeseen on osoitettu esiintyvän riippumatta sen hematopoieettisesta vaikutuksesta ja sitä seuranneesta vaikutuksesta veren viskositeettiin. Äskettäin raportoimme, että myös erittäin suurten rHuEPO-annosten lyhytaikainen antaminen (30 000 IU/vrk kolmen päivän ajan) lisää valtimoverenpainetta ja verenpainevastetta harjoitteluun samassa määrin kuin pitkäaikainen, pieniannoksinen rHuEPO kolmen kuukauden ajan. . Tarkat mekanismit ovat edelleen epäselviä, mutta niihin voi liittyä rHuEPO:n aiheuttamaa endoteliinin vapautumista ja eNOS-välitteisen NO:n tuotannon estämistä.

Varhainen rHuEPO:n aiheuttama reniinin ja aldosteronin väheneminen ei johtunut plasman ja veritilavuuden muutoksista. Suonensisäisen tilavuuden lasku johtaa normaalisti päinvastaiseen vaikutukseen, koska makula densan NaCl-kuormitus vähenee ja juxtaglomerulaarisen laitteen sympaattinen stimulaatio lisääntyy. Yhteys rHuEPO:n antamisen ja reniini-angiotensiinialdosteronijärjestelmän välillä on mielenkiintoinen, koska endogeenisen EPO:n tuotantoa säätelee tämä järjestelmä. Angiotensiini II:n antaminen ihmisille stimuloi EPO-synteesiä, ja päinvastoin angiotensiinia konvertoivan entsyymin ja angiotensiini II -reseptorien estäjät vähentävät endogeenisen EPO:n pitoisuutta plasmassa. Tyypin 1 diabetesta sairastavilla potilailla perusreniini-angiotensiinijärjestelmän luontainen korkea aktiivisuus (osittain geneettisten tekijöiden säätelemä) liittyi korkeampiin EPO-tasoihin verrattuna potilaisiin, joilla perusreniini-angiotensiinijärjestelmän aktiivisuus oli alhainen. Tuloksemme viittaavat siihen, että rHuEPO voi aktivoida päinvastaisen reitin reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän aktiivisuuden alassäätöön riippumatta punasolumassan, veren tilavuuden ja verenpaineen muutoksista.

Munuaispuhdistumatietomme viittaavat siihen, että rHuEPO:n aiheuttama reniini-aldosteronijärjestelmän esto liittyy absoluuttisen proksimaalisen tubulaarisen nesteen takaisinabsorption vähenemiseen ja GFR:n laskuun. Muutokset tubulusnesteen päähän proksimaalisessa kuljetuksissa makula densaan aiheuttavat käänteisiä muutoksia reniinin vapautumisessa, ja näin ollen plasman reniinitasojen suppressio voi olla toissijaista rHuEPO:n suorille vaikutuksille proksimaaliseen tubulusreabsorptioon. Lisäksi proksimaalisen tubulaarisen reabsorption väheneminen aktivoi tubuloglomerulaarisen takaisinkytkentämekanismin aiheuttaen samansuuntaisen GFR:n laskun. Tarkat molekyylimekanismit rHuEPO:n vaikutukselle proksimaalisiin tubuluksiin ovat edelleen tuntemattomia, mutta niihin voi liittyä munuaisten endoteliini-1:n lisääntynyt vapautuminen, joka pieninä annoksina heikentää natriumin takaisinabsorptiota proksimaalisessa tubuluksessa. Natriumin tubulaarinen reabsorptio on tärkein happea kuluttava prosessi munuaisissa, ja noin 70 % suodatetusta kuormasta imeytyy takaisin proksimaaliseen tubulukseen. Estämällä proksimaalista tubulaarista reabsorptiota, mikä puolestaan ​​johtaa GFR:n ja reniini/aldosteronitasojen nopeaan laskuun, rHuEPO voi suoraan vähentää pääasiallista happea kuluttavaa tekijää munuaisissa, vähentää suodatettua kuormitusta ja vähentää angiotensiini II:sta ja aldosteronista riippuvaa reabsorptiota kauempana. nefronin segmentit. Siten ehdotamme, että rHuEPO:n munuaisvaikutukset voivat olla osa palautejärjestelmää, joka vähentää EPO:n endogeenistä munuaissynteesiä, kun verenkierrossa on suuria määriä EPO:ta. Tällaisen palautejärjestelmän tueksi on olemassa todisteita siitä, että rHuEPO:n pitkittynyt antaminen estää endogeenisen EPO:n erittymisen virtsaan, ja myös rHuEPO:n munuaisvaikutukset sopivat hyvin Donnellyn esittämään hypoteesiin väittäen, että munuaiset toimivat "kriteerimittari", joka säätelee EPO-synteesiä ja kehon hematokriittiä munuaiskudoksen happipaineen metabolisen signaalin kautta.

On ehdotettu, että rHuEPO:n aiheuttama plasman tilavuuden pieneneminen voi johtua hyporenineemisestä hypoaldosteronismista, joka johtaa natriureesiin. Edellisessä tutkimuksessamme emme tehneet varsinaisia ​​natriumtasapainotutkimuksia. Kuitenkin munuaisten natriumin menetys, joka tarvitaan huomioimaan havaittu plasmatilavuuden väheneminen, on pieni, ja on mahdollista, että rHuEPO:n nettovaikutus aiheutti negatiivisen natriumtasapainon koko 28 päivän hoitojakson ajan.

Hypoteesit

1. rHuEPO vähentää munuaisten proksimaalista tubulusreabsorptiota, reniinin ja aldosteronin pitoisuuksia, GFR:ää ja munuaisten kokonaisperfuusiota.
2. Natriumpitoisella ruokavaliolla olevilla koehenkilöillä rHuEPO lisää natriumin erittymistä aiheuttaen negatiivisen natriumtasapainon.
3. rHuEPO vähentää munuaisten hapenkulutusta lisätäkseen happijännitystä EPO:ta tuottavissa, interstitiel-fibroblastin kaltaisissa soluissa juxtamedullaarisella alueella.
4. rHuEPO vähentää munuaissynteesiä ja endogeenisen EPO:n eritystä.
5. Salpaus spesifisillä endoteliiniantagonisteilla (Bosantan) estää rHuEPO:n munuaisvaikutuksia.

Tutkimussuunnitelma ja menetelmät Projekti sisältää normaaleja aiheita, joissa rHuEPO:ta annetaan ryhmämme aikaisempien käytäntöjen mukaisesti. Erillisissä sarjoissa koehenkilöille annetaan joko 1) lumelääkettä, 2) rHuEPO:ta (5 000 IU) joka toinen päivä kahden viikon aikana, 3) rHuEPO:ta (30 000 IU/vrk) kolmen päivän ajan. Mittaukset on saatu päivinä 4, 11, 28. Kokeet suunnitellaan suoritettavaksi kaksoissokkoutetussa, ristikkäisessä suunnittelussa, jossa koehenkilöt satunnaistetaan kolmeen peräkkäiseen koejaksoon joko lumelääkkeellä, pieniannoksisella rHuEPO:lla tai suuriannoksisella rHuEPO:lla, joiden välillä on vähintään kuusi viikkoa.