Effetti renali dell'eritropoietina negli esseri umani (EPO 2012)

L'effetto ematopoietico di EPO e rHuEPO è noto da cinque decenni, ma i meccanismi esatti per la regolazione della sintesi di EPO nei reni rimangono ancora poco chiari. Recentemente, abbiamo confermato la nostra precedente osservazione che rHuEPO in soggetti normali produce ipertensione arteriosa e una riduzione del volume plasmatico. Inoltre, lo studio ha delineato il decorso temporale di questi cambiamenti: rHuEPO prontamente, e prima che possano essere rilevati eventuali cambiamenti nell'ematocrito, nei volumi sanguigni e nella pressione sanguigna, provoca una sottoregolazione del sistema renina-aldosterone, riassorbimento tubulare prossimale e GFR.

È stato dimostrato che l'effetto di rHuEPO sulla pressione sanguigna arteriosa si verifica indipendentemente dal suo effetto ematopoietico e dal conseguente effetto sulla viscosità del sangue. Recentemente, abbiamo riferito che anche la somministrazione a breve termine di dosi molto elevate di rHuEPO (30.000 UI/die per tre giorni) aumenta la pressione arteriosa e la risposta pressoria all'esercizio in misura simile a quella di rHuEPO prolungata a basse dosi per tre mesi. . I meccanismi esatti rimangono poco chiari, ma possono comportare il rilascio di endotelina indotto da rHuEPO e l'inibizione della produzione di NO mediata da eNOS.

La riduzione precoce di renina e aldosterone indotta da rHuEPO non è stata causata da cambiamenti nei volumi plasmatici e sanguigni. Una diminuzione del volume intravascolare porta normalmente all'effetto opposto a causa di una diminuzione del carico di NaCl nella macula densa e di una maggiore stimolazione simpatica dell'apparato iuxtaglomerulare. Il legame tra la somministrazione di rHuEPO e il sistema renina-angiotensinaldosterone è interessante perché la produzione di EPO endogena è regolata da questo sistema. La somministrazione di angiotensina II nell'uomo stimola la sintesi di EPO e, al contrario, gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina ei recettori dell'angiotensina II riducono la concentrazione plasmatica di EPO endogeno. Nei pazienti con diabete di tipo 1, un'elevata attività intrinseca del sistema renina-angiotensina basale (in parte governata da fattori genetici) era associata a livelli più elevati di EPO rispetto ai pazienti con una bassa attività del sistema renina-angiotensina basale. I nostri risultati suggeriscono che rHuEPO può attivare un percorso opposto in modo da sottoregolare l'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone indipendentemente dai cambiamenti nella massa dei globuli rossi, nei volumi sanguigni e nella pressione sanguigna.

I nostri dati sulla clearance renale suggeriscono che l'inibizione indotta da rHuEPO del sistema renina-aldosterone è associata a una riduzione del riassorbimento tubulare prossimale assoluto del fluido e a una caduta della velocità di filtrazione glomerulare. I cambiamenti nella consegna end-prossimale del fluido tubulare alla macula densa producono cambiamenti inversi nel rilascio di renina e quindi la soppressione dei livelli di renina plasmatica può essere secondaria agli effetti diretti di rHuEPO sul riassorbimento tubulare prossimale. Inoltre, una diminuzione del riassorbimento tubulare prossimale attiva il meccanismo di feedback tubuloglomerulare provocando una parallela diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare. Gli esatti meccanismi molecolari dell'effetto di rHuEPO sul tubulo prossimale rimangono sconosciuti, ma possono comportare un rilascio potenziato di endotelina-1 renale che a basse dosi attenua il riassorbimento di sodio nel tubulo prossimale. Il riassorbimento tubulare del sodio è il principale processo di consumo di ossigeno nel rene e circa il 70% del carico filtrato viene riassorbito nel tubulo prossimale. Inibendo il riassorbimento tubulare prossimale, che a sua volta si traduce in una rapida diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare e dei livelli di renina/aldosterone, rHuEPO può ridurre direttamente il principale fattore di consumo di ossigeno nel rene, ridurre il carico filtrato e diminuire il riassorbimento dipendente dall'angiotensina II e dall'aldosterone nella parte più distale segmenti di nefrone. Pertanto, suggeriamo che gli effetti renali di rHuEPO possano far parte di un sistema di feedback che serve a sottoregolare la sintesi renale endogena di EPO in presenza di alti livelli di EPO circolante. A sostegno di un tale sistema di feedback, esistono prove che indicano che la somministrazione prolungata di rHuEPO si traduce in una soppressione dell'escrezione urinaria di EPO endogeno, e anche gli effetti renali di rHuEPO si adattano bene all'ipotesi avanzata da Donnelly, sostenendo che il rene funziona come un 'criticometro' per regolare la sintesi di EPO e l'ematocrito corporeo attraverso il segnale metabolico della pressione dell'ossigeno nel tessuto renale.

È stato suggerito che la riduzione del volume plasmatico indotta da rHuEPO possa essere causata dall'ipoaldosteronismo iporeninemico che porta alla natriuresi. Nel nostro studio precedente non abbiamo eseguito veri e propri studi sull'equilibrio del sodio. Tuttavia, la perdita renale di sodio necessaria per tenere conto della diminuzione osservata del volume plasmatico è piccola ed è possibile che l'effetto netto di rHuEPO sia stato quello di causare un bilancio negativo del sodio durante l'intero periodo di trattamento di 28 giorni.

Ipotesi

1. rHuEPO riduce il riassorbimento tubulare prossimale renale, le concentrazioni di renina e aldosterone, la velocità di filtrazione glomerulare e la perfusione renale complessiva.
2. Nei soggetti che seguono una dieta a base di sodio, rHuEPO aumenta l'escrezione di sodio causando un bilancio del sodio negativo.
3. rHuEPO riduce il consumo renale di ossigeno in modo da aumentare la tensione di ossigeno nelle cellule simili a fibroblasti interstiziali che producono EPO nella regione iuxtamidollare.
4. rHuEPO diminuisce la sintesi renale e la secrezione di EPO endogeno.
5. Il blocco con specifici antagonisti dell'endotelina (Bosantan) inibisce gli effetti renali di rHuEPO.

Piano e metodi della ricerca Il progetto comprende soggetti normali nei quali rHuEPO viene somministrato secondo i precedenti protocolli utilizzati dal nostro gruppo. In serie separate ai soggetti viene somministrato 1) placebo, 2) rHuEPO (5.000 UI) a giorni alterni in due settimane, 3) rHuEPO (30.000 UI/giorno) per tre giorni. Le misurazioni sono ottenute ai giorni 4, 11, 28. Gli studi sono pianificati per essere condotti in un disegno incrociato in doppio cieco in base al quale i soggetti vengono randomizzati a tre periodi di prova consecutivi con placebo, rHuEPO a basso dosaggio o rHuEPO ad alto dosaggio separati da almeno sei settimane.