Wpływ erytropoetyny na nerki u ludzi (EPO 2012)

Hematopoetyczne działanie EPO i rHuEPO jest znane od pięćdziesięciu lat, ale dokładne mechanizmy regulacji syntezy EPO w nerkach wciąż pozostają niejasne. Niedawno potwierdziliśmy naszą wcześniejszą obserwację, że rHuEPO u zdrowych osób powoduje nadciśnienie tętnicze i zmniejszenie objętości osocza. Co więcej, badanie określiło przebieg czasowy tych zmian: rHuEPO szybko i zanim można wykryć jakiekolwiek zmiany hematokrytu, objętości krwi i ciśnienia krwi, powoduje regulację w dół układu renina-aldosteron, reabsorpcję w kanalikach proksymalnych i GFR.

Wykazano, że wpływ rHuEPO na ciśnienie krwi tętniczej występuje niezależnie od jego działania na układ krwiotwórczy i późniejszego wpływu na lepkość krwi. Niedawno informowaliśmy, że również krótkotrwałe podawanie bardzo dużych dawek rHuEPO (30 000 IU/dobę przez trzy dni) zwiększa ciśnienie tętnicze krwi i odpowiedź ciśnienia krwi na wysiłek fizyczny w podobnym stopniu, jak przedłużone, niskie dawki rHuEPO przez trzy miesiące . Dokładne mechanizmy pozostają niejasne, ale mogą obejmować uwalnianie endoteliny indukowane przez rHuEPO i hamowanie produkcji NO za pośrednictwem eNOS.

Wczesna redukcja reniny i aldosteronu wywołana przez rHuEPO nie była spowodowana zmianami objętości osocza i krwi. Spadek objętości wewnątrznaczyniowej zwykle prowadzi do odwrotnego efektu z powodu zmniejszonego ładunku NaCl w plamce gęstej i zwiększonej stymulacji współczulnej aparatu przykłębuszkowego. Interesujący jest związek między podawaniem rHuEPO a układem renina-angiotensyna-aldosteron, ponieważ ten układ reguluje wytwarzanie endogennej EPO. Podawanie angiotensyny II u ludzi stymuluje syntezę EPO i odwrotnie, inhibitory konwertazy angiotensyny i receptorów angiotensyny II zmniejszają stężenie endogennej EPO w osoczu. U pacjentów z cukrzycą typu 1 wrodzona wysoka aktywność podstawowego układu renina-angiotensyna (częściowo uwarunkowana czynnikami genetycznymi) była związana z wyższymi poziomami EPO w porównaniu z pacjentami z niską aktywnością podstawowego układu renina-angiotensyna. Nasze wyniki sugerują, że rHuEPO może aktywować przeciwną ścieżkę, aby zmniejszyć aktywność układu renina-angiotensyna-aldosteron niezależnie od zmian masy krwinek czerwonych, objętości krwi i ciśnienia krwi.

Nasze dane dotyczące klirensu nerkowego sugerują, że indukowane przez rHuEPO hamowanie układu renina-aldosteron jest związane ze zmniejszeniem bezwzględnej reabsorpcji płynu w proksymalnych kanalikach i spadkiem GFR. Zmiany w końcowym proksymalnym dostarczaniu płynu kanalikowego do gęstej plamki żółtej powodują odwrotne zmiany w uwalnianiu reniny, a zatem supresja poziomów reniny w osoczu może być wtórna do bezpośredniego wpływu rHuEPO na reabsorpcję kanalików proksymalnych. Ponadto zmniejszenie reabsorpcji w kanalikach proksymalnych aktywuje mechanizm sprzężenia zwrotnego kanalików kłębuszkowych, powodując równoległy spadek GFR. Dokładne mechanizmy molekularne wpływu rHuEPO na kanaliki proksymalne pozostają nieznane, ale mogą obejmować zwiększone uwalnianie nerkowej endoteliny-1, która w małych dawkach osłabia reabsorpcję sodu w kanalikach proksymalnych. Resorpcja kanalikowa sodu jest głównym procesem zużywającym tlen w nerkach, a około 70% przefiltrowanego ładunku jest ponownie wchłaniane w kanaliku proksymalnym. Poprzez hamowanie reabsorpcji w kanalikach proksymalnych, co z kolei skutkuje gwałtownym spadkiem GFR i poziomu reniny/aldosteronu, rHuEPO może bezpośrednio zmniejszać główny czynnik zużywający tlen w nerkach, zmniejszać obciążenie filtracyjne oraz zmniejszać resorpcję zależną od angiotensyny II i aldosteronu w bardziej dystalnych segmenty nefronów. Sugerujemy zatem, że wpływ rHuEPO na nerki może być częścią systemu sprzężenia zwrotnego, który służy do obniżania endogennej syntezy EPO w nerkach w obecności wysokich poziomów krążącej EPO. Na poparcie takiego systemu sprzężenia zwrotnego istnieją dowody wskazujące, że przedłużone podawanie rHuEPO powoduje zahamowanie wydalania endogennej EPO z moczem, a także wpływ rHuEPO na nerki dobrze pasuje do hipotezy wysuniętej przez Donnelly'ego, argumentującego, że nerka działa jak „krytometr” do regulacji syntezy EPO i hematokrytu organizmu poprzez sygnał metaboliczny ciśnienia tlenu w tkance nerkowej.

Sugerowano, że zmniejszenie objętości osocza indukowane przez rHuEPO może być spowodowane hipoaldosteronizmem hiporeninemicznym prowadzącym do natriurezy. W naszym poprzednim badaniu nie przeprowadziliśmy rzeczywistych badań bilansu sodu. Jednak nerkowa utrata sodu niezbędna do uwzględnienia obserwowanego zmniejszenia objętości osocza jest niewielka i możliwe, że efektem netto rHuEPO było spowodowanie ujemnego bilansu sodowego podczas całego 28-dniowego okresu leczenia.

hipotezy

1. rHuEPO zmniejsza reabsorpcję w proksymalnych kanalikach nerkowych, stężenie reniny i aldosteronu, GFR i ogólną perfuzję nerkową.
2. U osób na diecie niskosodowej rHuEPO zwiększa wydalanie sodu, powodując ujemny bilans sodowy.
3. rHuEPO zmniejsza zużycie tlenu przez nerki, aby zwiększyć napięcie tlenu w wytwarzających EPO, śródmiąższowych komórkach podobnych do fibroblastów w regionie przyszpikowym.
4. rHuEPO zmniejsza nerkową syntezę i wydzielanie endogennej EPO.
5. Blokada specyficznymi antagonistami endoteliny (Bosantan) hamuje działanie rHuEPO na nerki.

Plan i metody badawcze Projekt obejmuje osoby normalne, u których rHuEPO podaje się zgodnie z dotychczasowymi protokołami stosowanymi przez naszą grupę. W oddzielnych seriach pacjentom podaje się albo 1) placebo, 2) rHuEPO (5000 IU) co drugi dzień przez dwa tygodnie, 3) rHuEPO (30 000 IU/dzień) przez trzy dni. Pomiary uzyskuje się w dniach 4, 11, 28. Planuje się, że próby zostaną przeprowadzone w układzie krzyżowym z podwójnie ślepą próbą, w którym uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do trzech kolejnych okresów próbnych z placebo, małą dawką rHuEPO lub dużą dawką rHuEPO w odstępie co najmniej sześciu tygodni.