Renale Wirkungen von Erythropoetin beim Menschen (EPO 2012)

Die hämatopoetische Wirkung von EPO und rHuEPO ist seit fünf Jahrzehnten bekannt, aber die genauen Mechanismen zur Regulation der EPO-Synthese in den Nieren sind immer noch unklar. Kürzlich bestätigten wir unsere frühere Beobachtung, dass rHuEPO bei normalen Probanden eine arterielle Hypertonie und eine Verringerung des Plasmavolumens hervorruft. Darüber hinaus skizzierte die Studie den zeitlichen Verlauf dieser Veränderungen: rHuEPO verursacht sofort und bevor Veränderungen des Hämatokrits, des Blutvolumens und des Blutdrucks festgestellt werden können, eine Herunterregulierung des Renin-Aldosteron-Systems, der proximalen tubulären Reabsorption und der GFR.

Es wurde gezeigt, dass die Wirkung von rHuEPO auf den arteriellen Blutdruck unabhängig von seiner hämatopoetischen Wirkung und der anschließenden Wirkung auf die Blutviskosität auftritt. Kürzlich berichteten wir, dass auch die kurzzeitige Verabreichung sehr hoher Dosen von rHuEPO (30.000 IE/Tag über drei Tage) den arteriellen Blutdruck und die Blutdruckreaktion auf körperliche Betätigung in ähnlichem Maße erhöht wie eine verlängerte, niedrig dosierte rHuEPO über drei Monate . Die genauen Mechanismen bleiben unklar, können aber die rHuEPO-induzierte Freisetzung von Endothelin und die Hemmung der eNOS-vermittelten Produktion von NO beinhalten.

Die frühe rHuEPO-induzierte Reduktion von Renin und Aldosteron wurde nicht durch Änderungen der Plasma- und Blutvolumina verursacht. Ein Rückgang des intravaskulären Volumens führt normalerweise zum gegenteiligen Effekt durch eine verringerte NaCl-Belastung der Macula densa und eine erhöhte sympathische Stimulation des juxtaglomerulären Apparats. Die Verbindung zwischen der Verabreichung von rHuEPO und dem Renin-Angiotensinaldosteron-System ist interessant, da die Produktion von endogenem EPO durch dieses System reguliert wird. Die Verabreichung von Angiotensin II beim Menschen stimuliert die EPO-Synthese und umgekehrt verringern Inhibitoren des Angiotensin-Converting-Enzyms und Angiotensin-II-Rezeptoren die Plasmakonzentration von endogenem EPO. Bei Patienten mit Typ-1-Diabetes war eine inhärent hohe Aktivität des basalen Renin-Angiotensin-Systems (teilweise gesteuert durch genetische Faktoren) mit höheren EPO-Spiegeln verbunden als bei Patienten mit einer niedrigen Aktivität des basalen Renin-Angiotensin-Systems. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass rHuEPO einen entgegengesetzten Signalweg aktivieren kann, um die Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems herunterzuregulieren, unabhängig von Änderungen der Masse der roten Blutkörperchen, des Blutvolumens und des Blutdrucks.

Unsere Daten zur renalen Clearance deuten darauf hin, dass die rHuEPO-induzierte Hemmung des Renin-Aldosteron-Systems mit einer Verringerung der absoluten proximalen tubulären Reabsorption von Flüssigkeit und einem Abfall der GFR verbunden ist. Änderungen in der endproximalen Zuführung von tubulärer Flüssigkeit zur Macula densa erzeugen umgekehrte Veränderungen in der Reninfreisetzung, und somit kann die Unterdrückung der Plasma-Reninspiegel sekundär zu direkten Wirkungen von rHuEPO auf die proximale tubuläre Reabsorption sein. Darüber hinaus aktiviert eine Abnahme der proximalen tubulären Reabsorption den tubuloglomerulären Rückkopplungsmechanismus, was zu einer parallelen Abnahme der GFR führt. Die genauen molekularen Mechanismen für die Wirkung von rHuEPO auf den proximalen Tubulus sind noch unbekannt, können jedoch eine verstärkte Freisetzung von renalem Endothelin-1 beinhalten, das in niedrigen Dosen die Natriumreabsorption im proximalen Tubulus abschwächt. Die tubuläre Reabsorption von Natrium ist der wichtigste sauerstoffverbrauchende Prozess in der Niere, und etwa 70 % der gefilterten Ladung wird im proximalen Tubulus reabsorbiert. Durch die Hemmung der proximalen tubulären Reabsorption, die wiederum zu einem raschen Rückgang der GFR und der Renin-/Aldosteronspiegel führt, kann rHuEPO direkt den wichtigsten sauerstoffverbrauchenden Faktor in der Niere reduzieren, die gefilterte Belastung verringern und die Angiotensin-II- und Aldosteron-abhängige Reabsorption weiter distal verringern Nephronsegmente. Daher schlagen wir vor, dass die renalen Wirkungen von rHuEPO Teil eines Rückkopplungssystems sein könnten, das dazu dient, die endogene renale Synthese von EPO in Gegenwart hoher Konzentrationen von zirkulierendem EPO herunterzuregulieren. Zur Unterstützung eines solchen Rückkopplungssystems gibt es Hinweise darauf, dass eine verlängerte Verabreichung von rHuEPO zu einer Unterdrückung der Ausscheidung von endogenem EPO im Urin führt, und auch die renalen Wirkungen von rHuEPO passen gut in die von Donnelly vorgebrachte Hypothese, die argumentiert, dass die Niere als funktioniert ein „Critmeter“, um die EPO-Synthese und den Hämatokrit des Körpers durch das metabolische Signal des Sauerstoffdrucks im Nierengewebe zu regulieren.

Es wurde vermutet, dass die durch rHuEPO induzierte Verringerung des Plasmavolumens durch den hyporeninämischen Hypoaldosteronismus verursacht werden könnte, der zur Natriurese führt. In unserer vorherigen Studie haben wir keine eigentlichen Natriumhaushaltsstudien durchgeführt. Der zur Berücksichtigung der beobachteten Abnahme des Plasmavolumens notwendige renale Natriumverlust ist jedoch gering, und es ist möglich, dass die Nettowirkung von rHuEPO während der gesamten 28-tägigen Behandlungsdauer zu einer negativen Natriumbilanz führte.

Hypothesen

1. rHuEPO verringert die renale proximale tubuläre Reabsorption, die Konzentrationen von Renin und Aldosteron, die GFR und die gesamte renale Durchblutung.
2. Bei Personen mit einer natriumfixierten Diät erhöht rHuEPO die Natriumausscheidung, was zu einer negativen Natriumbilanz führt.
3. rHuEPO verringert den renalen Sauerstoffverbrauch, um die Sauerstoffspannung an EPO-produzierenden, interstitiellen Fibroblasten-ähnlichen Zellen in der juxtamedullären Region zu erhöhen.
4. rHuEPO verringert die renale Synthese und Sekretion von endogenem EPO.
5. Die Blockade mit spezifischen Endothelin-Antagonisten (Bosantan) hemmt die renale Wirkung von rHuEPO.

Forschungsplan und Methoden Das Projekt umfasst normale Probanden, bei denen rHuEPO gemäß früheren Protokollen verabreicht wird, die von unserer Gruppe verwendet wurden. In getrennten Serien erhalten die Probanden entweder 1) Placebo, 2) rHuEPO (5.000 IE) jeden zweiten Tag in zwei Wochen, 3) rHuEPO (30.000 IE/Tag) für drei Tage. Messungen werden an den Tagen 4, 11, 28 erhalten. Die Studien sollen in einem doppelblinden Cross-Over-Design durchgeführt werden, bei dem die Probanden drei aufeinanderfolgenden Studienperioden mit entweder Placebo, niedrig dosiertem rHuEPO oder hoch dosiertem rHuEPO im Abstand von mindestens sechs Wochen randomisiert werden.