Почечные эффекты эритропоэтина у людей (EPO 2012)

Гематопоэтический эффект EPO и rHuEPO известен уже пять десятилетий, но до сих пор точные механизмы регуляции синтеза EPO в почках остаются неясными. Недавно мы подтвердили наше предыдущее наблюдение, что rHuEPO у здоровых людей вызывает артериальную гипертензию и снижение объема плазмы. Кроме того, исследование определило временной ход этих изменений: rHuEPO быстро и до того, как могут быть обнаружены какие-либо изменения гематокрита, объемов крови и артериального давления, вызывает подавление ренин-альдостероновой системы, проксимальной канальцевой реабсорбции и СКФ.

Показано, что влияние rHuEPO на артериальное кровяное давление не зависит от его гемопоэтического действия и последующего влияния на вязкость крови. Недавно мы сообщили, что кратковременное введение очень высоких доз rHuEPO (30 000 МЕ/день в течение трех дней) повышает артериальное давление и реакцию артериального давления на физическую нагрузку в той же степени, что и длительное введение низких доз rHuEPO в течение трех месяцев. . Точные механизмы остаются неясными, но они могут включать индуцированное rHuEPO высвобождение эндотелина и ингибирование опосредованной eNOS продукции NO.

Раннее индуцированное rHuEPO снижение уровня ренина и альдостерона не было вызвано изменениями объемов плазмы и крови. Падение внутрисосудистого объема обычно приводит к противоположному эффекту из-за снижения нагрузки NaCl на плотное пятно и усиления симпатической стимуляции юкстагломерулярного аппарата. Связь между введением rHuEPO и ренин-ангиотензинальдостероновой системой интересна тем, что продукция эндогенного EPO регулируется этой системой. Введение ангиотензина II у людей стимулирует синтез ЭПО, и, наоборот, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и рецепторов ангиотензина II снижают концентрацию эндогенного ЭПО в плазме. У пациентов с сахарным диабетом 1 типа присущая высокая активность базальной ренин-ангиотензиновой системы (частично обусловленная генетическими факторами) была связана с более высокими уровнями ЭПО по сравнению с пациентами с низкой активностью базальной ренин-ангиотензиновой системы. Наши результаты показывают, что rHuEPO может активировать противоположный путь, чтобы подавлять активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы независимо от изменений массы эритроцитов, объема крови и артериального давления.

Наши данные почечного клиренса позволяют предположить, что ингибирование ренин-альдостероновой системы, вызванное рчЭПО, связано со снижением абсолютной реабсорбции жидкости в проксимальных канальцах и падением СКФ. Изменения в конце-проксимальной доставке канальцевой жидкости к плотному пятну вызывают обратные изменения в высвобождении ренина, и, таким образом, подавление уровней ренина в плазме может быть вторичным по отношению к прямому влиянию rHuEPO на реабсорбцию в проксимальных канальцах. Кроме того, снижение проксимальной канальцевой реабсорбции активирует канальцево-гломерулярный механизм обратной связи, вызывая параллельное снижение СКФ. Точные молекулярные механизмы действия rHuEPO на проксимальные канальцы остаются неизвестными, но они могут включать повышенное высвобождение почечного эндотелина-1, который в низких дозах ослабляет реабсорбцию натрия в проксимальных канальцах. Канальцевая реабсорбция натрия является основным процессом потребления кислорода в почках, и около 70 % отфильтрованной нагрузки реабсорбируется в проксимальных канальцах. Ингибируя реабсорбцию в проксимальных канальцах, что, в свою очередь, приводит к быстрому снижению СКФ и уровней ренина/альдостерона, rHuEPO может напрямую уменьшать основной фактор потребления кислорода в почках, снижать фильтрующую нагрузку и уменьшать ангиотензин II и альдостерон-зависимую реабсорбцию в более дистальных отделах. сегменты нефрона. Таким образом, мы предполагаем, что почечные эффекты rHuEPO могут быть частью системы обратной связи, которая служит для подавления эндогенного почечного синтеза EPO в присутствии высоких уровней циркулирующего EPO. В поддержку такой системы обратной связи существуют данные, указывающие на то, что длительное введение rHuEPO приводит к подавлению экскреции эндогенного EPO с мочой, а также почечные эффекты rHuEPO хорошо согласуются с гипотезой, выдвинутой Доннелли, утверждая, что почки действуют как «критометр» для регулирования синтеза ЭПО и гематокрита тела посредством метаболического сигнала давления кислорода в почечной ткани.

Было высказано предположение, что уменьшение объема плазмы, вызванное rHuEPO, может быть вызвано гипоренинемическим гипоальдостеронизмом, приводящим к натрийурезу. В нашем предыдущем исследовании мы не проводили реальных исследований баланса натрия. Однако потеря натрия почками, необходимая для объяснения наблюдаемого снижения объема плазмы, невелика, и вполне возможно, что суммарный эффект рчЭПО вызывал отрицательный баланс натрия в течение всего 28-дневного периода лечения.

Гипотезы

1. rHuEPO снижает реабсорбцию в проксимальных канальцах почек, концентрацию ренина и альдостерона, СКФ и общую почечную перфузию.
2. У субъектов, находящихся на диете с фиксированным содержанием натрия, rHuEPO увеличивает экскрецию натрия, вызывая отрицательный баланс натрия.
3. rHuEPO снижает потребление кислорода почками, чтобы увеличить напряжение кислорода в EPO-продуцирующих интерстициальных фибробластоподобных клетках в юкстамедуллярной области.
4. rHuEPO снижает почечный синтез и секрецию эндогенного EPO.
5. Блокада специфическими антагонистами эндотелина (босантаном) подавляет почечные эффекты rHuEPO.

План и методы исследования Проект включает нормальных субъектов, которым rHuEPO вводят в соответствии с предыдущими протоколами, используемыми нашей группой. В отдельных сериях испытуемым дают либо 1) плацебо, 2) рчЭПО (5000 МЕ) через день в течение двух недель, 3) рчЭПО (30 000 МЕ/день) в течение трех дней. Измерения получают на 4, 11, 28 дни. Планируется, что испытания будут проводиться по двойному слепому перекрестному дизайну, в соответствии с которым испытуемых рандомизируют на три последовательных периода испытаний либо с плацебо, либо с низкими дозами rHuEPO, либо с высокими дозами rHuEPO, разделенными не менее чем шестью неделями.