Efectos renales de la eritropoyetina en humanos (EPO 2012)

El efecto hematopoyético de la EPO y la rHuEPO se conoce desde hace cinco décadas, pero aún no están claros los mecanismos exactos para la regulación de la síntesis de EPO en los riñones. Recientemente, confirmamos nuestra observación anterior de que la rHuEPO en sujetos normales produce hipertensión arterial y una reducción del volumen plasmático. Además, el estudio delineó el curso temporal de estos cambios: la rHuEPO rápidamente, y antes de que se puedan detectar cambios en el hematocrito, los volúmenes sanguíneos y la presión arterial, provoca una regulación a la baja del sistema renina-aldosterona, la reabsorción tubular proximal y la TFG.

Se ha demostrado que el efecto de la rHuEPO sobre la presión sanguínea arterial se produce independientemente de su efecto hematopoyético y su posterior efecto sobre la viscosidad de la sangre. Recientemente, informamos que también la administración breve de dosis muy altas de rHuEPO (30 000 UI/día durante tres días) aumenta la presión arterial y la respuesta de la presión arterial al ejercicio en un grado similar al de dosis bajas prolongadas de rHuEPO durante tres meses. . Los mecanismos exactos aún no están claros, pero pueden implicar la liberación de endotelina inducida por rHuEPO y la inhibición de la producción de NO mediada por eNOS.

La reducción temprana de renina y aldosterona inducida por rHuEPO no fue causada por cambios en los volúmenes de plasma y sangre. Una caída en el volumen intravascular normalmente produce el efecto opuesto debido a una menor carga de NaCl en la mácula densa y una mayor estimulación simpática del aparato yuxtaglomerular. El vínculo entre la administración de rHuEPO y el sistema renina-angiotensina-aldosterona es interesante porque la producción de EPO endógena está regulada por este sistema. La administración de angiotensina II en humanos estimula la síntesis de EPO y, por el contrario, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los receptores de angiotensina II disminuyen la concentración plasmática de EPO endógena. En pacientes con diabetes tipo 1, una alta actividad inherente del sistema renina-angiotensina basal (en parte determinada por factores genéticos) se asoció con niveles más altos de EPO en comparación con pacientes con baja actividad del sistema renina-angiotensina basal. Nuestros resultados sugieren que la rHuEPO puede activar una vía opuesta para regular a la baja la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona independientemente de los cambios en la masa de glóbulos rojos, los volúmenes sanguíneos y la presión arterial.

Nuestros datos de depuración renal sugieren que la inhibición del sistema renina-aldosterona inducida por rHuEPO está asociada con una reducción de la reabsorción tubular proximal absoluta de líquido y una caída en la TFG. Los cambios en el suministro proximal final de líquido tubular a la mácula densa producen cambios inversos en la liberación de renina y, por lo tanto, la supresión de los niveles plasmáticos de renina puede ser secundaria a los efectos directos de la rHuEPO sobre la reabsorción tubular proximal. Además, una disminución en la reabsorción tubular proximal activa el mecanismo de retroalimentación tubuloglomerular que provoca una disminución paralela en la TFG. Los mecanismos moleculares exactos del efecto de la rHuEPO en el túbulo proximal aún se desconocen, pero pueden implicar una mayor liberación de endotelina-1 renal que, en dosis bajas, atenúa la reabsorción de sodio en el túbulo proximal. La reabsorción tubular de sodio es el principal proceso de consumo de oxígeno en el riñón y alrededor del 70 % de la carga filtrada se reabsorbe en el túbulo proximal. Al inhibir la reabsorción tubular proximal, que a su vez resulta en una rápida disminución de la TFG y de los niveles de renina/aldosterona, la rHuEPO puede reducir directamente el principal factor consumidor de oxígeno en el riñón, reducir la carga filtrada y disminuir la reabsorción dependiente de angiotensina II y aldosterona en regiones más distales. segmentos de nefrona. Por lo tanto, sugerimos que los efectos renales de rHuEPO pueden ser parte de un sistema de retroalimentación que sirve para regular a la baja la síntesis renal endógena de EPO en presencia de altos niveles de EPO circulante. En apoyo de tal sistema de retroalimentación, existe evidencia que indica que la administración prolongada de rHuEPO da como resultado una supresión de la excreción urinaria de EPO endógena, y también los efectos renales de rHuEPO se ajustan bien a la hipótesis propuesta por Donnelly, argumentando que el riñón funciona como un 'critómetro' para regular la síntesis de EPO y el hematocrito corporal a través de la señal metabólica de la presión de oxígeno del tejido renal.

Se ha sugerido que la reducción del volumen plasmático inducida por la rHuEPO puede deberse al hipoaldosteronismo hiporreninémico que conduce a la natriuresis. En nuestro estudio anterior, no realizamos estudios reales de balance de sodio. Sin embargo, la pérdida renal de sodio necesaria para explicar la disminución observada en el volumen plasmático es pequeña, y es posible que el efecto neto de la rHuEPO fuera causar un balance de sodio negativo durante todo el período de tratamiento de 28 días.

Hipótesis

1. La rHuEPO disminuye la reabsorción tubular proximal renal, las concentraciones de renina y aldosterona, la tasa de filtración glomerular y la perfusión renal general.
2. En sujetos con una dieta fija en sodio, la rHuEPO aumenta la excreción de sodio provocando un balance de sodio negativo.
3. La rHuEPO disminuye el consumo renal de oxígeno para aumentar la tensión de oxígeno en las células intersticiales similares a fibroblastos productoras de EPO en la región yuxtamedular.
4. La rHuEPO disminuye la síntesis renal y la secreción de EPO endógena.
5. El bloqueo con antagonistas específicos de la endotelina (Bosantan) inhibe los efectos renales de la rHuEPO.

Plan y métodos de investigación El proyecto incluye sujetos normales en los que se administra rHuEPO según protocolos previos utilizados por nuestro grupo. En series separadas, los sujetos reciben 1) placebo, 2) rHuEPO (5,000 UI) cada dos días en dos semanas, 3) rHuEPO (30,000 UI/día) durante tres días. Las medidas se obtienen los días 4, 11, 28. Los ensayos están planificados para llevarse a cabo en un diseño cruzado doble ciego mediante el cual los sujetos se aleatorizan a tres períodos de ensayo consecutivos con placebo, rHuEPO en dosis baja o rHuEPO en dosis alta separados por al menos seis semanas.