Nyreeffekter av erytropoietin hos mennesker (EPO 2012)

Den hematopoietiske effekten av EPO og rHuEPO har vært kjent i fem tiår, men fortsatt er de nøyaktige mekanismene for regulering av EPO-syntese i nyrene uklare. Nylig bekreftet vi vår tidligere observasjon at rHuEPO hos normale forsøkspersoner produserer arteriell hypertensjon og en reduksjon i plasmavolum. Dessuten avgrenset studien tidsforløpet til disse endringene: rHuEPO umiddelbart, og før noen endringer i hematokrit, blodvolumer og blodtrykk kan oppdages, forårsaker en nedregulering av renin-aldosteronsystemet, proksimal tubulær reabsorpsjon og GFR.

Effekten av rHuEPO på arterielt blodtrykk har vist seg å forekomme uavhengig av dets hematopoietiske effekt og påfølgende effekt på blodviskositeten. Nylig rapporterte vi at også korttidsadministrasjon av svært høye doser rHuEPO (30 000 IE/dag i tre dager) øker arterielt blodtrykk og blodtrykksresponsen på trening i samme grad som langvarig lavdose rHuEPO i tre måneder . De nøyaktige mekanismene er fortsatt uklare, men kan involvere rHuEPO-indusert frigjøring av endotelin og hemming av eNOS-mediert produksjon av NO.

Den tidlige rHuEPO-induserte reduksjonen av renin og aldosteron var ikke forårsaket av endringer i plasma- og blodvolum. Et fall i intravaskulært volum fører normalt til motsatt effekt på grunn av en redusert NaCl-belastning til macula densa og en økt sympatisk stimulering av det juxtaglomerulære apparatet. Koblingen mellom administrering av rHuEPO og renin-angiotensinaldosteron-systemet er interessant fordi produksjonen av endogent EPO reguleres av dette systemet. Administrering av angiotensin II hos mennesker stimulerer EPO-syntese, og omvendt reduserer hemmere av angiotensin-konverterende enzym og angiotensin II-reseptorer plasmakonsentrasjonen av endogent EPO. Hos pasienter med type-1 diabetes var en iboende høy aktivitet av basalt renin-angiotensin-system (delvis styrt av genetiske faktorer) assosiert med høyere nivåer av EPO sammenlignet med pasienter med lav aktivitet av basalt renin-angiotensin-system. Våre resultater tyder på at rHuEPO kan aktivere en motsatt vei for å nedregulere aktiviteten til renin-angiotensin-aldosteron-systemet uavhengig av endringer i røde blodlegemer, blodvolum og blodtrykk.

Våre nyreclearance-data tyder på at den rHuEPO-induserte hemmingen av renin-aldosteronsystemet er assosiert med en reduksjon av absolutt proksimal tubulær reabsorpsjon av væske og et fall i GFR. Endringer i endeproksimal levering av tubulær væske til macula densa gir omvendte endringer i reninfrigjøring, og dermed kan undertrykkelsen av plasmareninnivåer være sekundært til direkte effekter av rHuEPO på proksimal tubulær reabsorpsjon. I tillegg aktiverer en reduksjon i proksimal tubulær reabsorpsjon den tubuloglomerulære tilbakemeldingsmekanismen og forårsaker en parallell reduksjon i GFR. De eksakte molekylære mekanismene for rHuEPOs effekt på den proksimale tubulus forblir ukjent, men kan innebære forsterket frigjøring av renal endotelin-1 som i lave doser svekker natriumreabsorpsjon i proksimale tubuli. Tubulær reabsorpsjon av natrium er den viktigste oksygenforbrukende prosessen i nyrene og rundt 70 % av den filtrerte belastningen blir reabsorbert i den proksimale tubuli. Ved å hemme proksimal tubulær reabsorpsjon, som igjen resulterer i raske reduksjoner i GFR og renin/aldosteronnivåer, kan rHuEPO direkte redusere den viktigste oksygenforbrukende faktoren i nyrene, redusere den filtrerte belastningen og redusere angiotensin II og aldosteronavhengig reabsorpsjon i mer distale områder. nefronsegmenter. Dermed foreslår vi at nyreeffektene av rHuEPO kan være en del av et tilbakemeldingssystem som tjener til å nedregulere den endogene nyresyntesen av EPO i nærvær av høye nivåer av sirkulerende EPO. Til støtte for et slikt tilbakemeldingssystem, finnes det bevis som indikerer at langvarig administrering av rHuEPO resulterer i en undertrykkelse av urinutskillelse av endogent EPO, og også nyreeffektene av rHuEPO passer godt inn i hypotesen fremmet av Donnelly, og hevder at nyren fungerer som et "kritometer" for å regulere EPO-syntesen og kroppens hematokrit gjennom det metabolske signalet til oksygentrykk i nyrevevet.

Det har blitt antydet at reduksjonen i plasmavolum indusert av rHuEPO kan være forårsaket av hyporeninemisk hypoaldosteronisme som fører til natriurese. I vår forrige studie utførte vi ikke faktiske natriumbalansestudier. Det renale natriumtapet som er nødvendig for å ta hensyn til den observerte reduksjonen i plasmavolum er imidlertid lite, og det er mulig at nettoeffekten av rHuEPO var å forårsake en negativ natriumbalanse under hele behandlingsperioden på 28 dager.

Hypoteser

1. rHuEPO reduserer renal proksimal tubulær reabsorpsjon, konsentrasjoner av renin og aldosteron, GFR og generell renal perfusjon.
2. Hos personer på en natriumfiksert diett øker rHuEPO natriumutskillelsen og forårsaker en negativ natriumbalanse.
3. rHuEPO reduserer renalt oksygenforbruk for å øke oksygenspenningen ved EPO-produserende, interstitielle fibroblastlignende celler i den juxtamedullære regionen.
4. rHuEPO reduserer nyresyntese og sekresjon av endogent EPO.
5. Blokade med spesifikke endotelinantagonister (Bosantan) hemmer nyreeffekten av rHuEPO.

Forskningsplan og metoder Prosjektet omfatter normale emner der rHuEPO administreres i henhold til tidligere protokoller brukt av vår gruppe. I separate serier gis forsøkspersoner enten 1) placebo, 2) rHuEPO (5 000 IE) annenhver dag i løpet av to uker, 3) rHuEPO (30 000 IE/dag) i tre dager. Målinger oppnås på dag 4, 11, 28. Forsøkene er planlagt utført i et dobbeltblindet, cross-over-design der forsøkspersonene randomiseres til tre påfølgende prøveperioder med enten placebo, lavdose rHuEPO eller høydose rHuEPO atskilt med minst seks uker.