MVA85A Prime 및 Bacille Calmette-Guerin Boost Vaccination의 안전성 및 면역원성 (MVA(TB)029)

근거: Bacille Calmette-Guérin(BCG) 백신은 결핵 수막염 및 속립성 결핵을 포함한 파종성 결핵(TB)으로부터 어린이를 보호하지만 폐결핵에 대한 효능은 어린이와 성인 간에 일관성이 없습니다. 세계보건기구(WHO)는 HIV에 감염된 것으로 알려진 영아에게 약독화된 생 BCG를 투여하는 것은 심각한 백신 부작용(BCG 질병)의 위험 때문에 금기입니다. 영유아 예방접종 일정과 영유아 HIV 검사를 통합할 능력이 부족한 개발도상국은 HIV에 노출된 영아의 BCG 예방접종에 대한 WHO 지침을 완전히 이행하지 않았습니다. HIV 감염 산모의 신생아는 HIV 감염이 배제되기 전에 일상적인 BCG를 계속 받습니다.

Mycobacterium tuberculosis 항원 85A를 발현하는 변형 백시니아 바이러스 앙카라(MVA) 백신인 MVA85A를 포함하여 새로운 바이러스 벡터화 결핵 백신의 임상 시험은 지금까지 출생 시 일상적인 BCG로 예방접종을 받은 영아를 등록해야 합니다. 그러나 신생아 BCG에 의존하는 결핵 예방 접종 요법은 HIV에 감염된 영아에게 여전히 안전하지 않습니다. 2009년 남아공에서 태어난 아기의 29%를 구성한 HIV 감염 산모의 유아는 HIV 감염이 배제될 때까지 BCG를 연기하는 새로운 결핵 백신 전략의 혜택을 받을 것입니다. 이러한 HIV에 노출된 영아는 또한 결핵에 걸릴 위험이 더 높습니다. HIV에 노출된 신생아에서 MVA85A 백신 프라임의 안전성과 면역원성을 테스트한 후 선택적 지연 BCG 부스트를 HIV에 노출된 신생아에게 테스트하는 것은 HIV 노출과 관계없이 모든 영아에게 안전하고 효과적인 새로운 결핵 백신 요법을 제공하기 위한 중요한 단계입니다.

연구 설계: 이중 맹검, 무작위, 통제 시험. HIV에 노출된 영아는 1:1로 무작위배정되어 출생 시 단일 용량, 피내 MVA85A 백신 또는 Candin® 대조군을 접종받게 됩니다. 시험에 등록된 최초 60명의 영아는 공식 데이터 모니터링 및 윤리 위원회(DMEC) 안전 검토를 위한 파일럿 안전 코호트를 구성합니다. 그 후, 안전성 및 면역원성 결과는 모든 영아에서 측정될 것입니다.

연구 모집단: 항레트로바이러스 요법(ART) 또는 어머니-자녀 전염 예방(PMTCT) 예방을 받고 있는 HIV 감염 산모에게서 태어난 영아(n=340).

사이트: Worcester(University of Cape Town) 및 Khayelitsha(Stellenbosch University), 남아프리카

연구 개입: 신생아에게 피내 주사로 1 x 108 pfu MVA85A 백신 또는 Candin® 대조군을 투여합니다. HIV PCR에 의해 HIV에 감염되지 않은 것으로 확인된 유아는 생후 8주에 BCG 백신 SSI를 받게 됩니다. HIV PCR로 HIV에 감염된 것으로 확인된 유아는 BCG를 받지 않습니다.

기본 특정 목표:

HIV에 노출된 감염되지 않은 영아에게 출생 시 제공된 MVA85A의 안전성을 평가합니다.

MVA85A 프라임 및 BCG 부스트 전략을 사용하여 HIV에 노출된 감염되지 않은 영아에게 8주령에 제공된 BCG의 안전성을 평가합니다.

보조 특정 목표:

HIV에 노출된 감염되지 않은 영아에게 출생 시 제공된 MVA85A의 면역원성을 평가하기 위함입니다.

MVA85A 프라임 및 BCG 부스트 전략을 사용하여 HIV에 노출된 감염되지 않은 영아에게 생후 8주에 주어진 BCG의 면역원성을 평가합니다.

안전 종점:

국부적, 지역적, 전신적 유해 사례(AE) 및 심각한 유해 사례(SAE).

면역학 종점:

항원 Ag85A 또는 BCG로 자극한 후 4가지 사이토카인(IL-17, IFN-γ, TNF-α 또는 IL-2) 또는 이러한 사이토카인의 다기능 조합을 동시에 생산하는 CD4 및 CD8 T 세포의 빈도, 전체 혈액 세포내 사이토카인 분석(WB-ICS).

3가지 사이토카인(IFN-γ, TNF-α 및/또는 IL-2) 또는 이러한 사이토카인의 조합을 동시에 생성하는 CD8 및 CD4 T 세포의 특정 증식 능력을 새로운 전혈 6일 림프 증식 흐름으로 측정 세포 측정 분석(WB-prolif).

말초 혈액 골수 및 림프 세포 하위 집합의 상대 비율 및 절대 수는 유동 세포 계측법에 의해 생체 외에서 직접 측정됩니다.

연구 그룹: 연구 그룹 1에 등록된 처음 60명의 유아는 집중적인 안전성 평가를 받은 후 28일차 안전성 데이터에 대한 DMEC 검토를 받게 됩니다. DMEC는 이 안전성 검토를 기반으로 등록 지속 및/또는 프로토콜 변경에 대한 공식적인 권장 사항을 만들 것입니다. 연구 그룹 2-5는 임상 안전성 및 면역학 결과에 대해 평가될 것입니다.

통계적 분석: 국부적, 국소적 및 전신적 AE의 누적 12개월 발생률을 카테고리별로, 출생 시 MVA85A 백신 또는 Candin® 대조군을 접종받은 HIV에 노출된 감염되지 않은 피험자와 비교합니다. 샘플 크기는 MVA85A 백신을 접종받은 영아에서 1.5%의 실제 발생률로 SAE를 감지할 확률이 90%이고 심각하지 않은 AE 비율의 15% 차이를 감지할 수 있는 80%의 검정력(35% 대비 20%) 2개의 연구 아암 사이(p<0.05). 종적 면역학적 데이터를 탐색하고 MVA85A 백신 접종 및 관심 있는 공변량과의 독립적인 연관성을 식별하기 위해 다변량 모델이 구축될 것입니다.