Sicurezza e immunogenicità della vaccinazione MVA85A Prime e Bacille Calmette-Guerin Boost (MVA(TB)029)

Razionale: il vaccino Bacille Calmette-Guérin (BCG) protegge i bambini dalla tubercolosi disseminata (TB) inclusa la meningite tubercolare e la tubercolosi miliare, ma l'efficacia contro la tubercolosi polmonare è incoerente tra bambini e adulti. La somministrazione di BCG vivo attenuato a neonati noti per essere infetti da HIV è controindicata dall'Organizzazione mondiale della sanità (OMS), a causa del rischio di gravi eventi avversi da vaccino (malattia da BCG). I paesi in via di sviluppo, che non hanno la capacità di integrare i primi test HIV infantili con i programmi di vaccinazione infantile, non hanno pienamente implementato le linee guida dell'OMS sulla vaccinazione BCG dei bambini esposti all'HIV. I neonati di madri con infezione da HIV continuano a ricevere BCG di routine prima che l'infezione da HIV sia stata esclusa.

Gli studi clinici sui nuovi vaccini contro la tubercolosi a vettore virale, tra cui MVA85A, un vaccino Ankara (MVA) del virus vaccinico modificato che esprime l'antigene 85A del Mycobacterium tuberculosis, hanno finora arruolato neonati che erano già stati vaccinati con BCG di routine alla nascita. Tuttavia, i regimi di vaccinazione contro la tubercolosi che dipendono dal BCG dei neonati rimarranno non sicuri per i neonati con infezione da HIV. I neonati di madri con infezione da HIV, che costituivano il 29% dei bambini nati in Sud Africa nel 2009, trarrebbero beneficio da una nuova strategia di vaccinazione contro la tubercolosi, in cui il BCG viene ritardato fino a dopo che l'infezione da HIV è stata esclusa. Questi bambini esposti all'HIV hanno anche un rischio maggiore di contrarre la tubercolosi. Testare la sicurezza e l'immunogenicità del primo vaccino MVA85A, seguito da un potenziamento selettivo ritardato del BCG, nei neonati esposti all'HIV, è un passo fondamentale verso la consegna di un nuovo regime vaccinale contro la tubercolosi che sia sicuro ed efficace per tutti i neonati, indipendentemente dall'esposizione all'HIV.

Disegno dello studio: studio in doppio cieco, randomizzato, controllato. I neonati esposti all'HIV saranno randomizzati 1:1 per ricevere una dose singola, vaccino MVA85A intradermico o controllo Candin® alla nascita. I primi 60 neonati arruolati nello studio formeranno una coorte pilota di sicurezza per la revisione formale della sicurezza del Comitato etico e di monitoraggio dei dati (DMEC). Successivamente, i risultati di sicurezza e immunogenicità saranno misurati in tutti i neonati.

Popolazione in studio: neonati (n = 340) nati da madri infette da HIV che ricevono terapia antiretrovirale (ART) o profilassi per la prevenzione della trasmissione da madre a figlio (PMTCT).

Siti: Worcester (Università di Cape Town) e Khayelitsha (Stellenbosch University), Sudafrica

Intervento dello studio: i neonati riceveranno 1 vaccino MVA85A da 108 pfu o controllo Candin® mediante iniezione intradermica. I neonati confermati HIV non infetti da HIV PCR riceveranno il vaccino BCG SSI a 8 settimane di età. I neonati con infezione da HIV confermata mediante HIV PCR non riceveranno BCG.

Obiettivi specifici primari:

Valutare la sicurezza di MVA85A somministrato alla nascita a neonati non infetti esposti all'HIV.

Valutare la sicurezza del BCG somministrato a 8 settimane di età a neonati non infetti esposti all'HIV, utilizzando una strategia MVA85A prime e BCG boost.

Obiettivi specifici secondari:

Valutare l'immunogenicità di MVA85A somministrato alla nascita a neonati non infetti esposti all'HIV.

Valutare l'immunogenicità del BCG somministrato a 8 settimane di età a neonati non infetti esposti all'HIV, utilizzando una strategia MVA85A prime e BCG boost.

Endpoint di sicurezza:

Eventi avversi locali, regionali e sistemici (AE) ed eventi avversi gravi (SAE).

Endpoint immunologici:

Frequenze delle cellule T CD4 e CD8 che producono una qualsiasi delle 4 citochine (IL-17, IFN-γ, TNF-α o IL-2) o combinazioni polifunzionali di queste citochine contemporaneamente, in seguito alla stimolazione con l'antigene Ag85A o BCG, misurate per intero analisi delle citochine intracellulari nel sangue (WB-ICS).

Capacità proliferativa specifica delle cellule T CD8 e CD4 che producono simultaneamente una qualsiasi delle tre citochine (IFN-γ, TNF-α e/o IL-2) o combinazioni di queste citochine, misurata da un nuovo flusso linfoproliferativo di sangue intero di 6 giorni saggio citometrico (WB-prolif).

Proporzioni relative e numeri assoluti di sottoinsiemi di cellule mieloidi e linfoidi del sangue periferico, misurati direttamente ex vivo mediante citometria a flusso.

Gruppi di studio: i primi 60 bambini arruolati nel gruppo di studio 1 saranno sottoposti a un'intensa valutazione della sicurezza, seguita dalla revisione DMEC dei dati sulla sicurezza del giorno 28. Il DMEC formulerà una raccomandazione formale sulla continuazione dell'arruolamento e/o sulle modifiche al protocollo, sulla base di questa revisione della sicurezza. I gruppi di studio 2-5 saranno valutati per la sicurezza clinica e gli esiti immunologici.

Analisi statistica: l'incidenza cumulativa di 12 mesi di eventi avversi locali, regionali e sistemici, per categoria, sarà confrontata per i soggetti non infetti esposti all'HIV che ricevono il vaccino MVA85A o il controllo Candin® alla nascita. La dimensione del campione ha una probabilità del 90% di rilevare un SAE con un tasso di occorrenza reale dell'1,5% nei neonati che ricevono il vaccino MVA85A e una capacità dell'80% di rilevare una differenza del 15% nel tasso di eventi avversi non gravi (20% rispetto al 35%) tra i due bracci dello studio (p<0,05). Saranno costruiti modelli multivariati per esplorare i dati immunologici longitudinali e identificare associazioni indipendenti con la vaccinazione MVA85A e le covariate di interesse.