Seguridad e inmunogenicidad de la vacuna MVA85A Prime y Bacille Calmette-Guerin Boost (MVA(TB)029)

Justificación: La vacuna Bacille Calmette-Guérin (BCG) protege a los niños contra la tuberculosis (TB) diseminada, incluida la meningitis tuberculosa y la TB miliar, pero la eficacia contra la TB pulmonar es inconsistente entre niños y adultos. La Organización Mundial de la Salud (OMS) contraindica la administración de BCG viva atenuada a bebés que se sabe que están infectados por el VIH, debido al riesgo de eventos adversos graves de la vacuna (enfermedad de BCG. Los países en desarrollo, que carecen de la capacidad para integrar las pruebas tempranas del VIH en lactantes con los calendarios de vacunación infantil, no han aplicado plenamente las directrices de la OMS sobre la vacunación con BCG de lactantes expuestos al VIH. Los recién nacidos de madres infectadas por el VIH continúan recibiendo BCG de rutina antes de que se haya excluido la infección por el VIH.

Los ensayos clínicos de nuevas vacunas contra la tuberculosis con vectores virales, incluida la MVA85A, una vacuna modificada contra el virus vaccinia Ankara (MVA) que expresa el antígeno 85A de Mycobacterium tuberculosis, hasta la fecha han reclutado a bebés que ya fueron vacunados con BCG de rutina al nacer. Sin embargo, los regímenes de vacunación contra la TB que dependen de la BCG para recién nacidos seguirán siendo inseguros para los bebés infectados con el VIH. Los bebés de madres infectadas por el VIH, que constituyeron el 29 % de los bebés nacidos en Sudáfrica en 2009, se beneficiarían de una nueva estrategia de vacunación contra la TB, en la que la vacuna BCG se retrasa hasta después de descartar la infección por el VIH. Estos bebés expuestos al VIH también tienen un mayor riesgo de contraer la enfermedad de tuberculosis. Probar la seguridad y la inmunogenicidad de la vacuna inicial MVA85A, seguida de un refuerzo de BCG diferido selectivo, en recién nacidos expuestos al VIH, es un paso fundamental hacia la entrega de un nuevo régimen de vacuna contra la TB que sea seguro y eficaz para todos los bebés, independientemente de la exposición al VIH.

Diseño del estudio: ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado. Los bebés expuestos al VIH serán aleatorizados 1:1 para recibir una dosis única, la vacuna intradérmica MVA85A o el control Candin® al nacer. Los primeros 60 bebés inscritos en el ensayo formarán una cohorte de seguridad piloto para la revisión de seguridad del Comité de Ética y Monitoreo de Datos (DMEC). Posteriormente, se medirán los resultados de seguridad e inmunogenicidad en todos los lactantes.

Población de estudio: bebés (n=340) nacidos de madres infectadas por el VIH que reciben terapia antirretroviral (TAR) o prevención de la transmisión maternoinfantil (PTMI).

Sitios: Worcester (Universidad de Ciudad del Cabo) y Khayelitsha (Universidad de Stellenbosch), Sudáfrica

Intervención del estudio: Los recién nacidos recibirán 1 x 108 pfu de vacuna MVA85A o control Candin® mediante inyección intradérmica. Los bebés confirmados con VIH no infectados por PCR de VIH recibirán la vacuna BCG SSI a las 8 semanas de edad. Los bebés con infección por VIH confirmada mediante PCR de VIH no recibirán BCG.

Objetivos específicos primarios:

Evaluar la seguridad de MVA85A administrado al nacer a lactantes no infectados expuestos al VIH.

Evaluar la seguridad de la BCG administrada a las 8 semanas de edad a lactantes no infectados expuestos al VIH, utilizando una estrategia de refuerzo con MVA85A y BCG.

Objetivos específicos secundarios:

Evaluar la inmunogenicidad de MVA85A administrado al nacer a lactantes no infectados expuestos al VIH.

Evaluar la inmunogenicidad de la BCG administrada a las 8 semanas de edad a lactantes no infectados expuestos al VIH, utilizando una estrategia de refuerzo con BCG y MVA85A.

Puntos finales de seguridad:

Eventos adversos locales, regionales y sistémicos (EA) y eventos adversos graves (SAE).

Puntos finales de inmunología:

Frecuencias de células T CD4 y CD8 que producen cualquiera de las 4 citoquinas (IL-17, IFN-γ, TNF-α o IL-2), o combinaciones polifuncionales de estas citoquinas simultáneamente, después de la estimulación con el antígeno Ag85A o BCG, medido por entero ensayo de citoquinas intracelulares en sangre (WB-ICS).

Capacidad proliferativa específica de las células T CD8 y CD4 que producen cualquiera de las tres citoquinas (IFN-γ, TNF-α y/o IL-2) o combinaciones de estas citoquinas simultáneamente, medida mediante un nuevo flujo linfoproliferativo de 6 días de sangre entera ensayo citométrico (WB-prolif).

Proporciones relativas y números absolutos de subconjuntos de células linfoides y mieloides de sangre periférica, medidos directamente ex vivo mediante citometría de flujo.

Grupos de estudio: Los primeros 60 bebés inscritos en el Grupo de estudio 1 se someterán a una evaluación de seguridad intensiva, seguida de una revisión de DMEC de los datos de seguridad del día 28. El DMEC hará una recomendación formal sobre la continuación de la inscripción y/o cambios en el protocolo, con base en esta revisión de seguridad. Los grupos de estudio 2 a 5 se evaluarán en cuanto a seguridad clínica y resultados inmunológicos.

Análisis estadístico: Se comparará la incidencia acumulada de 12 meses de eventos adversos locales, regionales y sistémicos, por categoría, para sujetos no infectados expuestos al VIH que reciben la vacuna MVA85A o el control Candin® al nacer. El tamaño de la muestra tiene una probabilidad del 90 % de detectar un SAE con una tasa de ocurrencia real del 1,5 % en lactantes que reciben la vacuna MVA85A y un poder del 80 % para detectar una diferencia del 15 % en la tasa de EA no graves (20 % en comparación con el 35 %). entre los dos brazos del estudio (p<0,05). Se construirán modelos multivariantes para explorar datos inmunológicos longitudinales e identificar asociaciones independientes con la vacunación MVA85A y covariables de interés.