Veiligheid en immunogeniciteit van MVA85A Prime en Bacille Calmette-Guerin Boost-vaccinatie (MVA(TB)029)

Achtergrond: Het Bacille Calmette-Guérin (BCG)-vaccin beschermt kinderen tegen gedissemineerde tuberculose (tbc), waaronder tbc-meningitis en miliaire tbc, maar de werkzaamheid tegen longtbc is niet consistent bij kinderen en volwassenen. Toediening van levend verzwakt BCG aan zuigelingen waarvan bekend is dat ze met hiv zijn geïnfecteerd, is gecontra-indiceerd door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), vanwege het risico op ernstige bijwerkingen van het vaccin (BCG-ziekte). Ontwikkelingslanden, die onvoldoende capaciteit hebben om vroege hiv-tests bij zuigelingen te integreren met vaccinatieschema's voor zuigelingen, hebben de WHO-richtlijnen voor BCG-vaccinatie van aan hiv blootgestelde zuigelingen niet volledig geïmplementeerd. Pasgeboren baby's van met hiv geïnfecteerde moeders blijven routinematig BCG krijgen voordat hiv-infectie is uitgesloten.

Klinische proeven met nieuwe tbc-vaccins met virale vector, waaronder MVA85A, een gemodificeerd vacciniavirus Ankara (MVA)-vaccin dat het Mycobacterium tuberculosis-antigeen 85A tot expressie brengt, hebben tot op heden zuigelingen geïncludeerd die al bij de geboorte waren gevaccineerd met routinematige BCG. Vaccinatieregimes tegen tuberculose die afhankelijk zijn van pasgeboren BCG, blijven echter onveilig voor met HIV geïnfecteerde baby's. Baby's van hiv-geïnfecteerde moeders, die 29% van de baby's uitmaakten die in 2009 in Zuid-Afrika werden geboren, zouden baat hebben bij een nieuwe tbc-vaccinatiestrategie, waarbij BCG wordt uitgesteld tot nadat hiv-infectie is uitgesloten. Deze aan hiv blootgestelde baby's hebben ook een groter verhoogd risico op tbc. Het testen van de veiligheid en immunogeniciteit van MVA85A-vaccinpriming, gevolgd door selectieve vertraagde BCG-boost, bij aan HIV blootgestelde pasgeborenen, is een cruciale stap op weg naar een nieuw tbc-vaccinatieregime dat veilig en effectief is voor alle baby's, ongeacht de blootstelling aan HIV.

Studieopzet: dubbelblinde, gerandomiseerde, gecontroleerde studie. Aan HIV blootgestelde baby's worden 1:1 gerandomiseerd om bij de geboorte een enkelvoudige dosis, intradermaal MVA85A-vaccin of Candin®-controle te krijgen. De eerste 60 baby's die deelnemen aan het onderzoek zullen een pilootveiligheidscohort vormen voor een formele veiligheidsbeoordeling door de Data Monitoring & Ethics Committee (DMEC). Daarna zullen de veiligheids- en immunogeniciteitsresultaten bij alle baby's worden gemeten.

Onderzoekspopulatie: Baby's (n=340) geboren uit HIV-geïnfecteerde moeders die antiretrovirale therapie (ART) of Preventie van Moeder op Kind Transmissie (PMTCT) profylaxe krijgen.

Locaties: Worcester (Universiteit van Kaapstad) en Khayelitsha (Stellenbosch University), Zuid-Afrika

Studie-interventie: Pasgeboren baby's krijgen 1 x 108 pfu MVA85A-vaccin of Candin®-controle via intradermale injectie. Baby's waarvan met HIV is bevestigd dat ze niet zijn geïnfecteerd door HIV-PCR, krijgen het BCG-vaccin SSI als ze 8 weken oud zijn. Baby's waarvan is vastgesteld dat ze met hiv zijn geïnfecteerd door HIV-PCR, krijgen geen BCG.

Primaire specifieke doelen:

Om de veiligheid te evalueren van MVA85A dat bij de geboorte wordt gegeven aan niet-geïnfecteerde baby's die zijn blootgesteld aan hiv.

Om de veiligheid te evalueren van BCG dat op een leeftijd van 8 weken wordt gegeven aan niet-geïnfecteerde baby's die zijn blootgesteld aan HIV, met behulp van een MVA85A prime- en BCG-booststrategie.

Secundaire specifieke doelen:

Om de immunogeniciteit te evalueren van MVA85A dat bij de geboorte wordt gegeven aan niet-geïnfecteerde baby's die zijn blootgesteld aan HIV.

Om de immunogeniciteit te evalueren van BCG dat op een leeftijd van 8 weken wordt gegeven aan niet-geïnfecteerde baby's die zijn blootgesteld aan HIV, met behulp van een MVA85A prime- en BCG-booststrategie.

Veiligheidseindpunten:

Lokale, regionale en systemische bijwerkingen (AE's) en ernstige bijwerkingen (SAE's).

Immunologische eindpunten:

Frequenties van CD4- en CD8-T-cellen die een van de 4 cytokines produceren (IL-17, IFN-γ, TNF-α of IL-2), of polyfunctionele combinaties van deze cytokines tegelijkertijd, na stimulatie met antigeen Ag85A of BCG, gemeten door hele bloed intracellulaire cytokine-assay (WB-ICS).

Specifieke proliferatieve capaciteit van CD8- en CD4-T-cellen die een van de drie cytokines (IFN-γ, TNF-α en/of IL-2) of combinaties van deze cytokines tegelijkertijd produceren, gemeten door een nieuwe volbloed 6-daagse lymfoproliferatieve stroom cytometrische assay (WB-prolif).

Relatieve verhoudingen en absolute aantallen van myeloïde en lymfoïde celsubsets van perifeer bloed, direct ex vivo gemeten door flowcytometrie.

Studiegroepen: De eerste 60 baby's die deelnemen aan studiegroep 1 zullen een intensieve veiligheidsevaluatie ondergaan, gevolgd door een DMEC-beoordeling van de veiligheidsgegevens van dag 28. De DMEC zal op basis van deze veiligheidsbeoordeling een formele aanbeveling doen over voortzetting van de inschrijving en/of wijzigingen in het protocol. Studiegroepen 2-5 zullen worden geëvalueerd op klinische veiligheid en immunologische resultaten.

Statistische analyse: de cumulatieve incidentie van 12 maanden van lokale, regionale en systemische bijwerkingen, per categorie, zal worden vergeleken voor aan HIV blootgestelde niet-geïnfecteerde proefpersonen die bij de geboorte MVA85A-vaccin of Candin®-controle kregen. De steekproefomvang heeft een waarschijnlijkheid van 90% om een ​​SAE te detecteren met een reëel voorvalpercentage van 1,5% bij zuigelingen die het MVA85A-vaccin krijgen en een vermogen van 80% om een ​​verschil van 15% te detecteren in het aantal niet-ernstige bijwerkingen (20% vergeleken met 35%) tussen de twee onderzoeksarmen (p<0,05). Multivariate modellen zullen worden gebouwd om longitudinale immunologische gegevens te onderzoeken en onafhankelijke associaties met MVA85A-vaccinatie en covariaten van belang te identificeren.