MVA85A Prime- ja Bacille Calmette-Guerin Boost -rokotteen turvallisuus ja immunogeenisyys (MVA(TB)029)

Perustelut: Bacille Calmette-Guérin (BCG) -rokote suojaa lapsia levinneeltä tuberkuloosilta (TB), mukaan lukien tuberkuloosin aivokalvontulehdus ja miliaarinen tuberkuloosi, mutta teho keuhkotuberkuloosia vastaan ​​on epäjohdonmukaista lasten ja aikuisten keskuudessa. Maailman terveysjärjestö (WHO) on vasta-aiheinen elävän heikennetyn BCG:n antaminen pikkulapsille, joilla tiedetään olevan HIV-tartunnan saaneiden rokotteiden vakavien haittatapahtumien (BCG-sairaus) riskin vuoksi. Kehitysmaat, joilla ei ole valmiuksia integroida varhaislapsisten HIV-testausta pikkulasten rokotusaikatauluihin, eivät ole täysin panneet täytäntöön WHO:n ohjeita HIV-altistuneiden vauvojen BCG-rokotuksesta. HIV-tartunnan saaneiden äitien vastasyntyneet saavat edelleen rutiininomaista BCG:tä ennen kuin HIV-infektio on suljettu pois.

Uusien virusvektorirokotteiden kliinisissä kokeissa, mukaan lukien MVA85A, modifioitu vacciniavirus Ankara (MVA) -rokote, joka ilmentää Mycobacterium tuberculosis -antigeeniä 85A, on tähän mennessä otettu mukaan vauvoja, jotka on jo rokotettu rutiininomaisella BCG-rokotteella syntyessään. Vastasyntyneen BCG:stä riippuvat tuberkuloosirokotusohjelmat eivät kuitenkaan ole turvallisia HIV-tartunnan saaneille vauvoille. HIV-tartunnan saaneiden äitien lapset, joita oli 29 prosenttia Etelä-Afrikassa vuonna 2009 syntyneistä vauvoista, hyötyisivät uudesta tuberkuloosirokotusstrategiasta, jossa BCG:tä lykätään siihen asti, kun HIV-infektio on suljettu pois. Näillä HIV-tartunnalle altistuneilla imeväisillä on myös suurempi riski saada tuberkuloosi. MVA85A-rokotteen turvallisuuden ja immunogeenisyyden testaus, jota seuraa selektiivinen viivästetty BCG-tehostus HIV-altistuneilla vastasyntyneillä, on kriittinen askel kohti uutta tuberkuloosirokoteohjelmaa, joka on turvallinen ja tehokas kaikille imeväisille HIV-altistuksesta riippumatta.

Tutkimuksen suunnittelu: Kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus. HIV:lle altistuneet imeväiset satunnaistetaan 1:1 saamaan kerta-annoksen, intradermaalisen MVA85A-rokotteen tai Candin®-kontrollin syntymän yhteydessä. Ensimmäiset 60 tutkimukseen ilmoittautunutta vauvaa muodostavat pilottiturvallisuusryhmän DMEC:n (Data Monitoring & Ethics Committee) muodollista turvallisuusarviointia varten. Sen jälkeen turvallisuus- ja immunogeenisyystulokset mitataan kaikista vauvoista.

Tutkimuspopulaatio: Lapset (n = 340), jotka ovat syntyneet HIV-tartunnan saaneille äideille, jotka saavat antiretroviraalista hoitoa (ART) tai ehkäisyä äidiltä lapselle leviämisen ehkäisyyn (PMTCT).

Sivustot: Worcester (Kapkaupungin yliopisto) ja Khayelitsha (Stellenboschin yliopisto), Etelä-Afrikka

Tutkimuksen interventio: Vastasyntyneet saavat 1 x 108 pfu MVA85A-rokotteen tai Candin®-kontrollin ihonsisäisenä injektiona. Lapset, joilla on HIV-PCR:llä varmistettu HIV-tartunta, saavat BCG-rokotteen SSI:n 8 viikon iässä. Lapset, joilla on HIV PCR:llä varmistettu HIV-tartunta, eivät saa BCG:tä.

Ensisijaiset erityistavoitteet:

Arvioida MVA85A:n turvallisuutta syntymän yhteydessä HIV:lle altistuneille ei-tartunnan saaneille imeväisille.

Arvioida BCG:n turvallisuutta 8 viikon iässä HIV:lle altistuneille ei-tartunnan saaneille imeväisille käyttämällä MVA85A-prime- ja BCG-tehostestrategiaa.

Toissijaiset erityistavoitteet:

Arvioida MVA85A:n immunogeenisyyttä syntymän yhteydessä HIV:lle altistuneille ei-tartunnan saaneille vauvoille.

Arvioida 8 viikon iässä HIV:lle altistuneille ei-tartunnan saaneille imeväisille annetun BCG:n immunogeenisyyttä käyttämällä MVA85A-prime- ja BCG-tehostestrategiaa.

Turvallisuuspäätepisteet:

Paikalliset, alueelliset ja systeemiset haittatapahtumat (AE) ja vakavat haittatapahtumat (SAE).

Immunologian päätepisteet:

CD4- ja CD8-T-solujen esiintymistiheydet, jotka tuottavat mitä tahansa neljästä sytokiinista (IL-17, IFN-y, TNF-α tai IL-2) tai näiden sytokiinien polyfunktionaalisia yhdistelmiä samanaikaisesti antigeenillä Ag85A tai BCG stimulaation jälkeen mitattuna kokonaisena veren intrasellulaarinen sytokiinimääritys (WB-ICS).

CD8- ja CD4-T-solujen, jotka tuottavat mitä tahansa kolmesta sytokiinista (IFN-y, TNF-α ja/tai IL-2) tai näiden sytokiinien yhdistelmiä samanaikaisesti, spesifinen lisääntymiskyky mitattuna uudella 6 päivän lymfoproliferatiivisella kokoveren virtauksella sytometrinen määritys (WB-prolif).

Perifeerisen veren myeloidisten ja lymfoidisten solujen alaryhmien suhteelliset suhteet ja absoluuttiset lukumäärät mitattuna suoraan ex vivo virtaussytometrialla.

Tutkimusryhmät: Tutkimusryhmään 1 merkityille 60 ensimmäiselle vauvalle tehdään intensiivinen turvallisuusarviointi, jota seuraa DMEC-arviointi 28. päivän turvallisuustiedoista. DMEC antaa virallisen suosituksen rekisteröinnin jatkamisesta ja/tai protokollan muutoksista tämän turvallisuuskatsauksen perusteella. Tutkimusryhmien 2–5 kliinisen turvallisuuden ja immunologisten tulosten osalta arvioidaan.

Tilastollinen analyysi: Paikallisten, alueellisten ja systeemisten haittavaikutusten kumulatiivista 12 kuukauden ilmaantuvuutta kategorioittain verrataan HIV-altistuneiden ei-tartunnan saaneiden henkilöiden kanssa, jotka saavat MVA85A-rokotteen tai Candin®-kontrollin syntyessään. Otoskoolla on 90 %:n todennäköisyys havaita SAE, jonka todellinen esiintymistiheys on 1,5 % MVA85A-rokotteen saaneilla pikkulapsilla ja 80 %:n teho havaita 15 %:n ero ei-vakavien haittavaikutusten määrässä (20 % verrattuna 35 %:iin). kahden tutkimushaaran välillä (p<0,05). Monimuuttujamalleja rakennetaan tutkimaan pitkittäistä immunologista tietoa ja tunnistamaan riippumattomia assosiaatioita MVA85A-rokotteen ja kiinnostavien kovariaattien kanssa.