Безопасность и иммуногенность MVA85A Prime и бустерной вакцины Bacille Calmette-Guerin (MVA(TB)029)

Обоснование: Вакцина Бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ) защищает детей от диссеминированного туберкулеза (ТБ), включая туберкулезный менингит и милиарный туберкулез, но эффективность против легочного туберкулеза неодинакова у детей и взрослых. Введение живой аттенуированной БЦЖ младенцам, о которых известно, что они инфицированы ВИЧ, противопоказано Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) из-за риска серьезных побочных эффектов вакцины (болезнь БЦЖ. Развивающиеся страны, в которых отсутствуют возможности для интеграции раннего тестирования младенцев на ВИЧ с календарями вакцинации младенцев, не полностью внедрили рекомендации ВОЗ по вакцинации БЦЖ младенцев, контактировавших с ВИЧ. Новорожденные от ВИЧ-инфицированных матерей продолжают получать рутинную вакцинацию БЦЖ до исключения ВИЧ-инфекции.

Клинические испытания новых противотуберкулезных вакцин с вирусным вектором, в том числе MVA85A, модифицированной вакцины против осповакцины Анкары (MVA), экспрессирующей антиген Mycobacterium tuberculosis 85A, на сегодняшний день должны включать младенцев, которые уже были привиты обычной БЦЖ при рождении. Однако схемы противотуберкулезной вакцинации, основанные на применении БЦЖ для новорожденных, останутся небезопасными для ВИЧ-инфицированных младенцев. Младенцы ВИЧ-инфицированных матерей, которые составляли 29% детей, рожденных в Южной Африке в 2009 г., выиграют от новой стратегии вакцинации против ТБ, при которой БЦЖ откладывается до тех пор, пока не будет исключена ВИЧ-инфекция. Эти младенцы, подвергшиеся воздействию ВИЧ, также имеют более высокий риск заболевания туберкулезом. Тестирование безопасности и иммуногенности первичной вакцины MVA85A с последующей селективной отсроченной бустерной вакцинацией БЦЖ у новорожденных, контактировавших с ВИЧ, является важным шагом на пути к созданию новой схемы вакцинации против туберкулеза, которая безопасна и эффективна для всех младенцев, независимо от контакта с ВИЧ.

Дизайн исследования: Двойное слепое, рандомизированное, контролируемое исследование. Новорожденные, подвергшиеся воздействию ВИЧ, будут рандомизированы в соотношении 1:1 для получения разовой дозы, внутрикожной вакцины MVA85A или контроля Candin® при рождении. Первые 60 младенцев, включенных в исследование, сформируют пилотную когорту безопасности для официальной проверки безопасности Комитетом по мониторингу данных и этике (DMEC). После этого результаты безопасности и иммуногенности будут измеряться у всех младенцев.

Исследуемая популяция: младенцы (n=340), рожденные от ВИЧ-инфицированных матерей, получающих антиретровирусную терапию (АРТ) или профилактику передачи инфекции от матери ребенку (ППМР).

Объекты: Вустер (Кейптаунский университет) и Хайелитша (Стелленбосский университет), Южная Африка.

Вмешательство в исследование: Новорожденные получают 1 x 108 БОЕ вакцины MVA85A или контроля Candin® путем внутрикожной инъекции. Младенцы с подтвержденным ВИЧ, но не инфицированные ВИЧ с помощью ПЦР, получают вакцину БЦЖ SSI в возрасте 8 недель. Младенцы, инфицированные ВИЧ с помощью ПЦР на ВИЧ, не будут получать БЦЖ.

Основные конкретные цели:

Оценить безопасность MVA85A, вводимого при рождении неинфицированным младенцам, контактировавшим с ВИЧ.

Оценить безопасность введения БЦЖ в возрасте 8 недель неинфицированным младенцам, подвергшимся воздействию ВИЧ, с использованием стратегии примирования MVA85A и бустерной вакцинации БЦЖ.

Второстепенные конкретные цели:

Оценить иммуногенность MVA85A, вводимого при рождении неинфицированным младенцам, контактировавшим с ВИЧ.

Оценить иммуногенность БЦЖ, введенной в возрасте 8 недель неинфицированным младенцам, подвергшимся воздействию ВИЧ, с использованием стратегии первичной вакцинации MVA85A и бустерной вакцинации БЦЖ.

Конечные точки безопасности:

Местные, региональные и системные нежелательные явления (НЯ) и серьезные нежелательные явления (СНЯ).

Иммунологические конечные точки:

Частота Т-клеток CD4 и CD8, продуцирующих любой из 4 цитокинов (IL-17, IFN-γ, TNF-α или IL-2), или полифункциональных комбинаций этих цитокинов одновременно после стимуляции антигеном Ag85A или BCG, измеренная в целом анализ внутриклеточных цитокинов крови (WB-ICS).

Удельная пролиферативная способность CD8 и CD4 Т-клеток, которые одновременно продуцируют любой из трех цитокинов (IFN-γ, TNF-α и/или IL-2) или комбинации этих цитокинов, измеренная с помощью нового 6-дневного лимфопролиферативного потока цельной крови цитометрический анализ (WB-prolif).

Относительные пропорции и абсолютное количество субпопуляций миелоидных и лимфоидных клеток периферической крови, измеренные непосредственно ex vivo с помощью проточной цитометрии.

Исследовательские группы: первые 60 младенцев, включенных в исследовательскую группу 1, пройдут интенсивную оценку безопасности, после чего DMEC проанализирует данные о безопасности на 28-й день. DMEC вынесет официальную рекомендацию о продолжении регистрации и/или внесении изменений в протокол на основе этой проверки безопасности. Исследовательские группы 2–5 будут оцениваться на предмет клинической безопасности и иммунологических результатов.

Статистический анализ: кумулятивная 12-месячная заболеваемость местными, регионарными и системными НЯ по категориям будет сравниваться у неинфицированных субъектов, контактировавших с ВИЧ и получавших при рождении вакцину MVA85A или контроль Candin®. Размер выборки имеет 90-процентную вероятность обнаружения СНЯ с истинной частотой возникновения 1,5 % у младенцев, получающих вакцину MVA85A, и 80-процентную мощность для выявления 15-процентной разницы в частоте несерьезных НЯ (20 % по сравнению с 35 %). между двумя исследуемыми группами (p<0,05). Будут построены многомерные модели для изучения лонгитюдных иммунологических данных и выявления независимых ассоциаций с вакцинацией MVA85A и интересующими ковариатами.