Sikkerhed og immunogenicitet af MVA85A Prime og Bacille Calmette-Guerin Boost Vaccination (MVA(TB)029)

Begrundelse: Bacille Calmette-Guérin (BCG)-vaccinen beskytter børn mod dissemineret tuberkulose (TB) inklusive TB-meningitis og miliær TB, men effekten mod lunge-TB er inkonsekvent blandt børn og voksne. Administration af levende svækket BCG til spædbørn, der vides at være HIV-inficerede, er kontraindiceret af Verdenssundhedsorganisationen (WHO) på grund af risikoen for alvorlige vaccinebivirkninger (BCG-sygdom). Udviklingslande, som mangler kapacitet til integration af tidlig spædbørns HIV-testning med spædbørnsvaccinationsplaner, har ikke fuldt ud implementeret WHO's retningslinjer for BCG-vaccination af HIV-eksponerede spædbørn. Nyfødte spædbørn af HIV-inficerede mødre fortsætter med at modtage rutinemæssig BCG, før HIV-infektion er blevet udelukket.

Kliniske forsøg med nye viral-vektorerede TB-vacciner, herunder MVA85A, en modificeret vacciniavirus Ankara (MVA)-vaccine, der udtrykker Mycobacterium tuberculosis-antigenet 85A, har til dato tilmeldt spædbørn, som allerede var vaccineret med rutinemæssig BCG ved fødslen. Imidlertid vil TB-vaccinationsregimer, der afhænger af nyfødt BCG, forblive usikre for HIV-inficerede spædbørn. Spædbørn af HIV-smittede mødre, som udgjorde 29 % af de babyer født i Sydafrika i 2009, ville drage fordel af en ny TB-vaccinationsstrategi, hvor BCG udskydes, indtil HIV-infektion er blevet udelukket. Disse HIV-eksponerede spædbørn har også større risiko for TB-sygdom. Afprøvning af sikkerheden og immunogeniciteten af ​​MVA85A-vaccine-prime, efterfulgt af selektivt forsinket BCG-boost, hos HIV-eksponerede nyfødte, er et kritisk skridt hen imod levering af et nyt TB-vaccineregime, der er sikkert og effektivt for alle spædbørn, uanset HIV-eksponering.

Studiedesign: Dobbeltblindet, randomiseret, kontrolleret forsøg. HIV-eksponerede spædbørn vil blive randomiseret 1:1 til at modtage enkeltdosis, intradermal MVA85A-vaccine eller Candin®-kontrol ved fødslen. De første 60 spædbørn, der er tilmeldt forsøget, vil danne en pilotsikkerhedskohorte til en formel Data Monitoring & Ethics Committee (DMEC) sikkerhedsgennemgang. Derefter vil sikkerheds- og immunogenicitetsresultater blive målt hos alle spædbørn.

Undersøgelsespopulation: Spædbørn (n=340) født af HIV-inficerede mødre, der modtager antiretroviral terapi (ART) eller forebyggelse af overførsel fra mor til barn (PMTCT).

Steder: Worcester (University of Cape Town) og Khayelitsha (Stellenbosch University), Sydafrika

Undersøgelsesintervention: Nyfødte spædbørn vil modtage 1 x 108 pfu MVA85A-vaccine eller Candin®-kontrol ved intradermal injektion. Spædbørn bekræftet HIV uinficeret med HIV PCR vil modtage BCG Vaccine SSI ved 8 ugers alderen. Spædbørn bekræftet HIV-inficeret med HIV PCR vil ikke modtage BCG.

Primære specifikke mål:

For at evaluere sikkerheden af ​​MVA85A givet ved fødslen til HIV-eksponerede uinficerede spædbørn.

For at evaluere sikkerheden af ​​BCG givet ved 8 ugers alderen til HIV-eksponerede uinficerede spædbørn ved at bruge en MVA85A prime og BCG boost-strategi.

Sekundære specifikke mål:

At evaluere immunogeniciteten af ​​MVA85A givet ved fødslen til HIV-eksponerede uinficerede spædbørn.

For at evaluere immunogeniciteten af ​​BCG givet ved 8 ugers alderen til HIV-eksponerede uinficerede spædbørn ved hjælp af en MVA85A prime og BCG boost-strategi.

Sikkerhedsendepunkter:

Lokale, regionale og systemiske bivirkninger (AE'er) og alvorlige bivirkninger (SAE'er).

Immunologiske endepunkter:

Hyppigheder af CD4- og CD8-T-celler, der producerer en hvilken som helst af 4 cytokiner (IL-17, IFN-y, TNF-α eller IL-2), eller polyfunktionelle kombinationer af disse cytokiner samtidigt, efter stimulering med antigen Ag85A eller BCG, målt ved hele blod intracellulær cytokinanalyse (WB-ICS).

Specifik proliferativ kapacitet af CD8- og CD4-T-celler, der producerer en hvilken som helst af de tre cytokiner (IFN-γ, TNF-α og/eller IL-2) eller kombinationer af disse cytokiner samtidigt, målt ved en ny 6-dages lymfoproliferativ flow i fuldblod cytometrisk assay (WB-prolif).

Relative andele og absolutte antal af perifert blod myeloid og lymfoid celle undergrupper, målt direkte ex vivo ved flowcytometri.

Undersøgelsesgrupper: De første 60 spædbørn, der er tilmeldt undersøgelsesgruppe 1, vil gennemgå en intensiv sikkerhedsevaluering, efterfulgt af DMEC-gennemgang af sikkerhedsdata på dag 28. DMEC vil fremsætte en formel anbefaling om fortsættelse af tilmeldingen og/eller ændringer af protokollen baseret på denne sikkerhedsgennemgang. Studiegruppe 2-5 vil blive evalueret for klinisk sikkerhed og immunologiske resultater.

Statistisk analyse: Kumulativ 12-måneders forekomst af lokale, regionale og systemiske bivirkninger, efter kategori, vil blive sammenlignet for HIV-eksponerede uinficerede forsøgspersoner, der modtager MVA85A-vaccine eller Candin®-kontrol ved fødslen. Prøvestørrelsen har 90 % sandsynlighed for at detektere en SAE med en sand forekomstrate på 1,5 % hos spædbørn, der modtager MVA85A-vaccine og 80 % evne til at påvise en 15 % forskel i frekvensen af ​​ikke-alvorlige AE (20 % sammenlignet med 35 %) mellem de to undersøgelsesarme (p<0,05). Multivariate modeller vil blive bygget til at udforske longitudinelle immunologiske data og identificere uafhængige associationer med MVA85A-vaccination og kovariater af interesse.