Segurança e Imunogenicidade da Vacinação MVA85A Prime e Bacille Calmette-Guerin Boost (MVA(TB)029)

Justificativa: A vacina Bacille Calmette-Guérin (BCG) protege as crianças contra a tuberculose (TB) disseminada, incluindo meningite tuberculosa e tuberculose miliar, mas a eficácia contra a tuberculose pulmonar é inconsistente entre crianças e adultos. A administração de BCG viva atenuada a lactentes sabidamente infectados pelo HIV é contraindicada pela Organização Mundial da Saúde (OMS), devido ao risco de eventos adversos graves da vacina (doença BCG. Os países em desenvolvimento, que carecem de capacidade para integrar o teste de HIV infantil precoce com os calendários de vacinação infantil, não implementaram totalmente as diretrizes da OMS sobre a vacinação com BCG de bebês expostos ao HIV. Recém-nascidos de mães infectadas pelo HIV continuam a receber BCG de rotina antes que a infecção pelo HIV seja excluída.

Ensaios clínicos de novas vacinas contra tuberculose com vetor viral, incluindo MVA85A, uma vacina modificada do vírus vaccinia Ankara (MVA) expressando o antígeno 85A do Mycobacterium tuberculosis, até o momento incluíram bebês que já foram vacinados com BCG de rotina no nascimento. No entanto, os esquemas de vacinação contra TB que dependem do BCG para recém-nascidos permanecerão inseguros para bebês infectados pelo HIV. Bebês de mães infectadas pelo HIV, que constituíram 29% dos bebês nascidos na África do Sul em 2009, se beneficiariam de uma nova estratégia de vacinação contra tuberculose, na qual o BCG é adiado até que a infecção pelo HIV tenha sido excluída. Essas crianças expostas ao HIV também têm maior risco de contrair tuberculose. Testar a segurança e a imunogenicidade da vacina MVA85A, seguida de reforço seletivo retardado de BCG, em recém-nascidos expostos ao HIV, é um passo crítico para a entrega de um novo regime de vacina contra TB que seja seguro e eficaz para todos os bebês, independentemente da exposição ao HIV.

Desenho do estudo: Ensaio duplo-cego, randomizado e controlado. Bebês expostos ao HIV serão randomizados 1:1 para receber dose única, vacina intradérmica MVA85A ou controle Candin® no nascimento. Os primeiros 60 bebês inscritos no estudo formarão uma coorte piloto de segurança para revisão formal de segurança do Comitê de Ética e Monitoramento de Dados (DMEC). Posteriormente, os resultados de segurança e imunogenicidade serão medidos em todos os lactentes.

População do Estudo: Bebês (n=340) nascidos de mães infectadas pelo HIV recebendo terapia anti-retroviral (ART) ou profilaxia de Prevenção da Transmissão de Mãe para Filho (PMTCT).

Locais: Worcester (Universidade da Cidade do Cabo) e Khayelitsha (Universidade de Stellenbosch), África do Sul

Intervenção do estudo: Recém-nascidos receberão 1 x 108 pfu de vacina MVA85A ou Candin® controle por injeção intradérmica. Bebês com HIV confirmado não infectados por PCR de HIV receberão Vacina BCG SSI com 8 semanas de idade. Bebês com infecção confirmada por HIV por PCR de HIV não receberão BCG.

Principais objetivos específicos:

Avaliar a segurança do MVA85A administrado no nascimento a bebês não infectados expostos ao HIV.

Avaliar a segurança do BCG administrado às 8 semanas de idade em lactentes não infectados expostos ao HIV, usando uma estratégia inicial de MVA85A e reforço de BCG.

Objetivos específicos secundários:

Avaliar a imunogenicidade do MVA85A administrado no nascimento a bebês não infectados expostos ao HIV.

Avaliar a imunogenicidade do BCG administrado às 8 semanas de idade em lactentes não infectados expostos ao HIV, usando uma estratégia inicial de MVA85A e reforço de BCG.

Pontos finais de segurança:

Eventos adversos (EAs) locais, regionais e sistêmicos e eventos adversos graves (EAGs).

Parâmetros de imunologia:

Frequências de células T CD4 e CD8 produzindo qualquer uma das 4 citocinas (IL-17, IFN-γ, TNF-α ou IL-2), ou combinações polifuncionais dessas citocinas simultaneamente, após estimulação com antígeno Ag85A ou BCG, medido por inteiro ensaio de citocinas intracelulares no sangue (WB-ICS).

Capacidade proliferativa específica de células T CD8 e CD4 que produzem qualquer uma das três citocinas (IFN-γ, TNF-α e/ou IL-2) ou combinações dessas citocinas simultaneamente, medida por um novo fluxo linfoproliferativo de 6 dias em sangue total ensaio citométrico (WB-prolif).

Proporções relativas e números absolutos de subconjuntos de células mieloides e linfóides do sangue periférico, medidos diretamente ex vivo por citometria de fluxo.

Grupos de estudo: Os primeiros 60 bebês inscritos no Grupo de estudo 1 passarão por uma avaliação de segurança intensiva, seguida pela revisão DMEC dos dados de segurança do dia 28. O DMEC fará uma recomendação formal sobre a continuação da inscrição e/ou alterações no protocolo, com base nesta revisão de segurança. Os grupos de estudo 2-5 serão avaliados quanto à segurança clínica e resultados imunológicos.

Análise estatística: A incidência cumulativa de 12 meses de EAs locais, regionais e sistêmicos, por categoria, será comparada para indivíduos não infectados expostos ao HIV que receberam vacina MVA85A ou controle Candin® no nascimento. O tamanho da amostra tem 90% de probabilidade de detectar um SAE com uma taxa de ocorrência real de 1,5% em bebês que receberam a vacina MVA85A e 80% de poder para detectar uma diferença de 15% na taxa de EAs não graves (20% em comparação com 35%) entre os dois braços do estudo (p<0,05). Modelos multivariados serão construídos para explorar dados imunológicos longitudinais e identificar associações independentes com a vacinação MVA85A e covariáveis ​​de interesse.