Sicherheit und Immunogenität der MVA85A Prime- und Bacille Calmette-Guerin Boost-Impfung (MVA(TB)029)

Begründung: Der Bacille Calmette-Guérin (BCG)-Impfstoff schützt Kinder vor disseminierter Tuberkulose (TB), einschließlich Tuberkulose-Meningitis und miliärer Tuberkulose, die Wirksamkeit gegen Lungentuberkulose ist jedoch bei Kindern und Erwachsenen uneinheitlich. Die Verabreichung von lebendem, abgeschwächtem BCG an Säuglinge, von denen bekannt ist, dass sie HIV-infiziert sind, ist von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) aufgrund des Risikos schwerwiegender unerwünschter Impfereignisse (BCG-Erkrankung) kontraindiziert. Entwicklungsländer, denen es an Kapazitäten für die Integration von Frühgeborenen-HIV-Tests in Säuglingsimpfpläne mangelt, haben die WHO-Richtlinien zur BCG-Impfung HIV-exponierter Säuglinge nicht vollständig umgesetzt. Neugeborene von HIV-infizierten Müttern erhalten weiterhin routinemäßig BCG, bevor eine HIV-Infektion ausgeschlossen werden kann.

An klinischen Studien mit neuen viralen Tuberkulose-Impfstoffen, darunter MVA85A, einem modifizierten MVA-Impfstoff (Vaccinia Virus Ankara), der das Mycobacterium tuberculosis-Antigen 85A exprimiert, wurden bislang Säuglinge teilnehmen, die bereits bei der Geburt mit Routine-BCG geimpft wurden. Allerdings bleiben Tuberkulose-Impfschemata, die auf neugeborenem BCG basieren, für HIV-infizierte Säuglinge weiterhin unsicher. Säuglinge von HIV-infizierten Müttern, die 2009 29 % der in Südafrika geborenen Babys ausmachten, würden von einer neuen TB-Impfstrategie profitieren, bei der BCG verzögert wird, bis eine HIV-Infektion ausgeschlossen ist. Diese HIV-exponierten Säuglinge haben auch ein höheres Risiko für eine Tuberkulose-Erkrankung. Das Testen der Sicherheit und Immunogenität des MVA85A-Primärimpfstoffs, gefolgt von einer selektiven verzögerten BCG-Boostung, bei HIV-exponierten Neugeborenen ist ein entscheidender Schritt auf dem Weg zur Bereitstellung eines neuen TB-Impfschemas, das für alle Säuglinge unabhängig von der HIV-Exposition sicher und wirksam ist.

Studiendesign: Doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Studie. HIV-exponierte Säuglinge werden 1:1 randomisiert und erhalten bei der Geburt eine Einzeldosis, einen intradermalen MVA85A-Impfstoff oder eine Candin®-Kontrolle. Die ersten 60 Säuglinge, die an der Studie teilnehmen, bilden eine Pilot-Sicherheitskohorte für die formelle Sicherheitsüberprüfung des Data Monitoring & Ethics Committee (DMEC). Danach werden die Sicherheits- und Immunogenitätsergebnisse bei allen Säuglingen gemessen.

Studienpopulation: Säuglinge (n=340), die von HIV-infizierten Müttern geboren wurden, die eine antiretrovirale Therapie (ART) oder eine Prophylaxe zur Prävention der Mutter-Kind-Übertragung (PMTCT) erhielten.

Standorte: Worcester (Universität Kapstadt) und Khayelitsha (Universität Stellenbosch), Südafrika

Studienintervention: Neugeborene erhalten 1 x 108 pfu MVA85A-Impfstoff oder Candin®-Kontrolle durch intradermale Injektion. Säuglinge, bei denen durch HIV-PCR bestätigt wurde, dass sie nicht mit HIV infiziert sind, erhalten im Alter von 8 Wochen den BCG-Impfstoff SSI. Säuglinge, bei denen durch HIV-PCR eine HIV-Infektion bestätigt wurde, erhalten kein BCG.

Primäre spezifische Ziele:

Bewertung der Sicherheit von MVA85A, das HIV-exponierten, nicht infizierten Säuglingen bei der Geburt verabreicht wurde.

Bewertung der Sicherheit von BCG, das HIV-exponierten, nicht infizierten Säuglingen im Alter von 8 Wochen verabreicht wurde, unter Verwendung einer MVA85A-Prime- und BCG-Boost-Strategie.

Sekundäre spezifische Ziele:

Um die Immunogenität von MVA85A zu bewerten, das HIV-exponierten, nicht infizierten Säuglingen bei der Geburt verabreicht wurde.

Zur Bewertung der Immunogenität von BCG, das HIV-exponierten, nicht infizierten Säuglingen im Alter von 8 Wochen verabreicht wurde, unter Verwendung einer MVA85A-Prime- und BCG-Boost-Strategie.

Sicherheitsendpunkte:

Lokale, regionale und systemische unerwünschte Ereignisse (UE) und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE).

Endpunkte der Immunologie:

Häufigkeit von CD4- und CD8-T-Zellen, die nach Stimulation mit dem Antigen Ag85A oder BCG gleichzeitig eines von vier Zytokinen (IL-17, IFN-γ, TNF-α oder IL-2) oder polyfunktionale Kombinationen dieser Zytokine produzieren, gemessen als Ganzes intrazellulärer Zytokintest im Blut (WB-ICS).

Spezifische Proliferationskapazität von CD8- und CD4-T-Zellen, die eines der drei Zytokine (IFN-γ, TNF-α und/oder IL-2) oder Kombinationen dieser Zytokine gleichzeitig produzieren, gemessen anhand eines neuartigen 6-tägigen lymphoproliferativen Vollblutflusses Zytometrischer Assay (WB-prolif).

Relative Anteile und absolute Zahlen der Untergruppen myeloider und lymphoider Zellen im peripheren Blut, direkt ex vivo mittels Durchflusszytometrie gemessen.

Studiengruppen: Die ersten 60 in Studiengruppe 1 aufgenommenen Säuglinge werden einer intensiven Sicherheitsbewertung unterzogen, gefolgt von einer DMEC-Überprüfung der Sicherheitsdaten von Tag 28. Das DMEC wird auf der Grundlage dieser Sicherheitsüberprüfung eine formelle Empfehlung zur Fortsetzung der Registrierung und/oder zu Änderungen des Protokolls abgeben. Die Studiengruppen 2–5 werden auf klinische Sicherheit und immunologische Ergebnisse untersucht.

Statistische Analyse: Die kumulative 12-Monats-Inzidenz lokaler, regionaler und systemischer Nebenwirkungen nach Kategorie wird für HIV-exponierte, nicht infizierte Personen verglichen, die bei der Geburt den MVA85A-Impfstoff oder die Candin®-Kontrolle erhalten. Die Stichprobengröße weist eine Wahrscheinlichkeit von 90 % auf, ein SUE zu erkennen, mit einer tatsächlichen Auftretensrate von 1,5 % bei Säuglingen, die den MVA85A-Impfstoff erhalten, und einer Aussagekraft von 80 %, um einen Unterschied von 15 % in der Rate nicht schwerwiegender UE zu erkennen (20 % im Vergleich zu 35 %). zwischen den beiden Studienarmen (p<0,05). Es werden multivariate Modelle erstellt, um immunologische Längsschnittdaten zu untersuchen und unabhängige Zusammenhänge mit der MVA85A-Impfung und interessierenden Kovariaten zu identifizieren.