Innocuité et immunogénicité de la vaccination MVA85A Prime et Bacille Calmette-Guerin Boost (MVA(TB)029)

Justification : Le vaccin bacille de Calmette-Guérin (BCG) protège les enfants contre la tuberculose (TB) disséminée, y compris la méningite tuberculeuse et la TB miliaire, mais l'efficacité contre la TB pulmonaire est variable chez les enfants et les adultes. L'administration de BCG vivant atténué à des nourrissons connus pour être infectés par le VIH est contre-indiquée par l'Organisation mondiale de la santé (OMS), en raison du risque d'événements indésirables graves liés au vaccin (maladie du BCG. Les pays en développement, qui n'ont pas la capacité d'intégrer le dépistage précoce du VIH chez les nourrissons aux calendriers de vaccination des nourrissons, n'ont pas pleinement mis en œuvre les directives de l'OMS sur la vaccination par le BCG des nourrissons exposés au VIH. Les nouveau-nés de mères infectées par le VIH continuent de recevoir le BCG de routine avant que l'infection par le VIH ait été exclue.

Les essais cliniques de nouveaux vaccins antituberculeux à vecteur viral, y compris le MVA85A, un vaccin modifié contre le virus de la vaccine Ankara (MVA) exprimant l'antigène 85A de Mycobacterium tuberculosis, ont jusqu'à présent recruté des nourrissons déjà vaccinés avec le BCG de routine à la naissance. Cependant, les schémas thérapeutiques de vaccination antituberculeuse qui dépendent du BCG du nouveau-né resteront dangereux pour les nourrissons infectés par le VIH. Les nourrissons de mères infectées par le VIH, qui constituaient 29 % des bébés nés en Afrique du Sud en 2009, bénéficieraient d'une nouvelle stratégie de vaccination contre la tuberculose, dans laquelle le BCG est retardé jusqu'à ce que l'infection par le VIH ait été exclue. Ces nourrissons exposés au VIH ont également un risque accru de contracter la tuberculose. Tester l'innocuité et l'immunogénicité de la primovaccination du vaccin MVA85A, suivi d'un rappel sélectif différé du BCG, chez les nouveau-nés exposés au VIH, est une étape cruciale vers l'administration d'un nouveau schéma thérapeutique de vaccin antituberculeux sûr et efficace pour tous les nourrissons, quelle que soit l'exposition au VIH.

Conception de l'étude : Essai contrôlé randomisé en double aveugle. Les nourrissons exposés au VIH seront randomisés 1:1 pour recevoir une dose unique, le vaccin intradermique MVA85A ou le contrôle Candin® à la naissance. Les 60 premiers nourrissons inscrits à l'essai formeront une cohorte pilote de sécurité pour un examen formel de la sécurité par le Comité de surveillance des données et d'éthique (DMEC). Par la suite, les résultats d'innocuité et d'immunogénicité seront mesurés chez tous les nourrissons.

Population de l'étude : Nourrissons (n ​​= 340) nés de mères infectées par le VIH recevant un traitement antirétroviral (TAR) ou une prophylaxie de prévention de la transmission mère-enfant (PTME).

Sites : Worcester (Université du Cap) et Khayelitsha (Université de Stellenbosch), Afrique du Sud

Intervention de l'étude : Les nouveau-nés recevront 1 x 108 pfu vaccin MVA85A ou contrôle Candin® par injection intradermique. Les nourrissons confirmés non infectés par le VIH par PCR du VIH recevront le vaccin BCG SSI à l'âge de 8 semaines. Les nourrissons confirmés infectés par le VIH par PCR du VIH ne recevront pas le BCG.

Principaux objectifs spécifiques :

Évaluer l'innocuité du MVA85A administré à la naissance à des nourrissons non infectés exposés au VIH.

Évaluer l'innocuité du BCG administré à l'âge de 8 semaines à des nourrissons non infectés exposés au VIH, à l'aide d'une stratégie d'amorçage du MVA85A et de rappel du BCG.

Objectifs spécifiques secondaires :

Évaluer l'immunogénicité du MVA85A administré à la naissance à des nourrissons non infectés exposés au VIH.

Évaluer l'immunogénicité du BCG administré à l'âge de 8 semaines à des nourrissons non infectés exposés au VIH, à l'aide d'une stratégie d'amorçage MVA85A et de rappel BCG.

Critères de sécurité :

Événements indésirables (EI) locaux, régionaux et systémiques et événements indésirables graves (EIG).

Critères d'évaluation en immunologie :

Fréquences des lymphocytes T CD4 et CD8 produisant l'une des 4 cytokines (IL-17, IFN-γ, TNF-α ou IL-2) ou des combinaisons polyfonctionnelles de ces cytokines simultanément, après stimulation avec l'antigène Ag85A ou BCG, mesurée par dosage intracellulaire des cytokines sanguines (WB-ICS).

Capacité proliférative spécifique des lymphocytes T CD8 et CD4 qui produisent l'une des trois cytokines (IFN-γ, TNF-α et/ou IL-2) ou des combinaisons de ces cytokines simultanément, mesurée par un nouveau flux lymphoprolifératif sur 6 jours dans le sang total dosage cytométrique (WB-prolif).

Proportions relatives et nombres absolus de sous-ensembles de cellules myéloïdes et lymphoïdes du sang périphérique, mesurés directement ex vivo par cytométrie en flux.

Groupes d'étude : Les 60 premiers nourrissons inscrits dans le groupe d'étude 1 subiront une évaluation de sécurité intensive, suivie d'un examen par le DMEC des données de sécurité au jour 28. Le DMEC fera une recommandation formelle sur la poursuite de l'inscription et/ou des modifications du protocole, sur la base de cet examen de sécurité. Les groupes d'étude 2 à 5 seront évalués pour la sécurité clinique et les résultats immunologiques.

Analyse statistique : L'incidence cumulée sur 12 mois des EI locaux, régionaux et systémiques, par catégorie, sera comparée pour les sujets non infectés exposés au VIH recevant le vaccin MVA85A ou le témoin Candin® à la naissance. La taille de l'échantillon a une probabilité de 90 % de détecter un EIG avec un taux d'occurrence réel de 1,5 % chez les nourrissons recevant le vaccin MVA85A et une puissance de 80 % pour détecter une différence de 15 % dans le taux d'EI non graves (20 % contre 35 %). entre les deux bras de l'étude (p<0,05). Des modèles multivariés seront construits pour explorer les données immunologiques longitudinales et identifier les associations indépendantes avec la vaccination MVA85A et les covariables d'intérêt.