Bezpieczeństwo i immunogenność szczepienia przypominającego MVA85A Prime i Bacille Calmette-Guerin (MVA(TB)029)

Uzasadnienie: Szczepionka Bacille Calmette-Guérin (BCG) chroni dzieci przed rozsianą gruźlicą (TB), w tym gruźliczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych i gruźlicą prosówkową, ale skuteczność przeciwko gruźlicy płuc jest różna u dzieci i dorosłych. Podawanie żywej atenuowanej szczepionki BCG niemowlętom, u których wiadomo, że są zakażone wirusem HIV, jest przeciwwskazane przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) ze względu na ryzyko poważnych działań niepożądanych szczepionki (choroba BCG). Kraje rozwijające się, które nie mają możliwości zintegrowania testów na obecność wirusa HIV u niemowląt z harmonogramem szczepień niemowląt, nie wdrożyły w pełni wytycznych WHO dotyczących szczepienia BCG niemowląt narażonych na HIV. Noworodki matek zakażonych wirusem HIV nadal otrzymują rutynową szczepionkę BCG, zanim zakażenie HIV zostanie wykluczone.

Próby kliniczne nowych szczepionek przeciwko gruźlicy z wektorami wirusowymi, w tym MVA85A, zmodyfikowanej szczepionki z wirusem krowianki Ankara (MVA), wykazującej ekspresję antygenu Mycobacterium tuberculosis 85A, obejmowały dotychczas niemowlęta, które były już zaszczepione rutynową szczepionką BCG po urodzeniu. Jednak schematy szczepień przeciw gruźlicy, które zależą od noworodków BCG, pozostaną niebezpieczne dla niemowląt zakażonych wirusem HIV. Niemowlęta matek zakażonych wirusem HIV, które stanowiły 29% dzieci urodzonych w RPA w 2009 r., skorzystałyby na nowej strategii szczepień przeciw gruźlicy, w której podanie szczepionki BCG jest opóźniane do czasu wykluczenia zakażenia wirusem HIV. Te niemowlęta narażone na HIV mają również większe ryzyko zachorowania na gruźlicę. Testowanie bezpieczeństwa i immunogenności pierwotnej szczepionki MVA85A, a następnie selektywnej opóźnionej dawki przypominającej BCG u noworodków narażonych na zakażenie wirusem HIV jest kluczowym krokiem w kierunku opracowania nowego schematu szczepienia przeciw gruźlicy, który jest bezpieczny i skuteczny dla wszystkich niemowląt, niezależnie od ekspozycji na HIV.

Projekt badania: Podwójnie ślepa, randomizowana, kontrolowana próba. Niemowlęta narażone na HIV zostaną losowo przydzielone w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej po urodzeniu pojedynczą dawkę śródskórnej szczepionki MVA85A lub grupę kontrolną Candin®. Pierwsze 60 niemowląt włączonych do badania utworzy pilotażową kohortę bezpieczeństwa do formalnej oceny bezpieczeństwa Komitetu ds. Monitorowania Danych i Etyki (DMEC). Następnie wyniki dotyczące bezpieczeństwa i immunogenności będą mierzone u wszystkich niemowląt.

Badana populacja: Niemowlęta (n=340) urodzone przez matki zakażone wirusem HIV otrzymujące terapię przeciwretrowirusową (ART) lub profilaktykę przenoszenia wirusa z matki na dziecko (PMTCT).

Oddziały: Worcester (Uniwersytet w Kapsztadzie) i Khayelitsha (Uniwersytet Stellenbosch), Republika Południowej Afryki

Badanie Interwencja: Noworodki otrzymają 1 x 108 pfu szczepionki MVA85A lub kontrolę Candin® we wstrzyknięciu śródskórnym. Niemowlęta, u których potwierdzono, że nie są zakażone wirusem HIV metodą PCR, otrzymają szczepionkę BCG SSI w wieku 8 tygodni. Niemowlęta, u których potwierdzono zakażenie wirusem HIV metodą PCR, nie otrzymają szczepionki BCG.

Podstawowe cele szczegółowe:

Ocena bezpieczeństwa MVA85A podawanego przy urodzeniu niezakażonym niemowlętom narażonym na HIV.

Ocena bezpieczeństwa BCG podanego w wieku 8 tygodni niezakażonym niemowlętom narażonym na HIV, przy użyciu strategii szczepienia podstawowego MVA85A i szczepienia przypominającego BCG.

Cele szczegółowe drugorzędne:

Aby ocenić immunogenność MVA85A podanego przy urodzeniu niezakażonym niemowlętom narażonym na HIV.

Ocena immunogenności szczepionki BCG podanej w wieku 8 tygodni niezakażonym niemowlętom narażonym na kontakt z wirusem HIV, przy użyciu strategii szczepienia podstawowego MVA85A i dawki przypominającej szczepionki BCG.

Punkty końcowe bezpieczeństwa:

Lokalne, regionalne i ogólnoustrojowe zdarzenia niepożądane (AE) i poważne zdarzenia niepożądane (SAE).

Punkty końcowe immunologiczne:

Częstotliwości limfocytów T CD4 i CD8 wytwarzających dowolną z 4 cytokin (IL-17, IFN-γ, TNF-α lub IL-2) lub wielofunkcyjne kombinacje tych cytokin jednocześnie, po stymulacji antygenem Ag85A lub BCG, mierzone przez całe test cytokin wewnątrzkomórkowych krwi (WB-ICS).

Specyficzna zdolność proliferacyjna limfocytów T CD8 i CD4, które wytwarzają dowolną z trzech cytokin (IFN-γ, TNF-α i/lub IL-2) lub kombinacje tych cytokin jednocześnie, mierzona za pomocą nowego 6-dniowego przepływu limfoproliferacyjnego krwi pełnej test cytometryczny (WB-prolif).

Względne proporcje i liczby bezwzględne podzbiorów komórek mieloidalnych i limfoidalnych krwi obwodowej, mierzone bezpośrednio ex vivo za pomocą cytometrii przepływowej.

Grupy badane: pierwszych 60 niemowląt zapisanych do grupy badawczej 1 zostanie poddanych intensywnej ocenie bezpieczeństwa, a następnie ocenie danych dotyczących bezpieczeństwa w dniu 28. przez DMEC. DMEC wyda formalne zalecenie dotyczące kontynuacji rejestracji i/lub zmian w protokole na podstawie tej oceny bezpieczeństwa. Grupy badawcze 2-5 zostaną ocenione pod kątem bezpieczeństwa klinicznego i wyników immunologicznych.

Analiza statystyczna: Skumulowana 12-miesięczna częstość występowania lokalnych, regionalnych i ogólnoustrojowych AE, według kategorii, zostanie porównana dla niezakażonych osób narażonych na HIV, które otrzymały szczepionkę MVA85A lub kontrolę Candin® po urodzeniu. Wielkość próby ma 90% prawdopodobieństwo wykrycia SAE z rzeczywistą częstością występowania 1,5% u niemowląt otrzymujących szczepionkę MVA85A i 80% mocy do wykrycia 15% różnicy w częstości nie-poważnych AE (20% w porównaniu do 35%) pomiędzy dwoma badanymi ramionami (p<0,05). Zbudowane zostaną modele wielowymiarowe w celu zbadania podłużnych danych immunologicznych i zidentyfikowania niezależnych związków ze szczepieniem MVA85A i interesującymi zmiennymi towarzyszącymi.